药物性肝损伤――激素应用的时机与争议

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药物性肝损伤（DILI）的发生与药物本身和（或）其代谢产物有关，部分病例亦可由于个体对药物的超敏所致。
   
DILI在临床上可表现为各种急、慢性肝病，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸粒细胞增高等非特异性全身表现。
   
由于免疫机制参与了DILI发生的全过程，DILI也可伴有自身抗体阳性，因而常需要与自身免疫性肝炎（AIH）相鉴别。
   
就预后而言，轻症DILI患者停用肝脏损伤药物后可自行恢复，但重症DILI患者可表现为肝功能衰竭而危及生命，需要及时加用保肝利胆药物，甚至需要人工肝支持、肝移植等手段治疗。
   
由于免疫激活、全身炎症反应参与了DILI的发生，糖皮质激素在重症DILI患者治疗中的使用和治疗作用，尤其是药物所致肝衰竭中的抢救作用得到了认可，但其应用时机以及用药策略尚存在一定争议。

肝脏损伤伴自身抗体阳性时激素的鉴别作用
   
当有用药史的个体存在肝脏功能异常和自身抗体阳性时，接诊医师必须考虑以下方面：AIH伴DILI、药物诱导的AIH（DIAIH）及免疫介导的DILI。
   
AIH伴DILI与DIAIH在发病年龄、性别、是否伴有黄疸、肝功能异常（肝脏酶学、凝血功能等）及免疫相关血清学指标（自身抗体类型及滴度、血清免疫球蛋白水平等）等方面均无显著差异，甚至部分患者的肝脏穿刺活检病理表现也很难鉴别AIH和DIAIH。
   
目前认为，糖皮质激素对AIH伴DILI、DIAIH和免疫介导的DILI均有治疗效果。
   
最重要的是，对于生化指标已完全缓解的患者，在激素撤药过程中病情是否发生反复已经成为鉴别AIH和其他情况的“唯一手段”。

中度DILI时糖皮质激素的应用
   
丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶（ALT/ALP）升高达到DILI诊断标准，且胆红素浓度≥2×正常值上限（ULN）或出现有症状的肝炎时即可诊断为中度DILI（表2）。
   
由于目前没有随机对照临床研究（RCT）证据，诊断为中度DILI之后应注意个体化治疗方案的制定，脱离致肝损害的用药、使用支持和保肝药物均为必要的基础治疗。部分学者认为，单就肝酶指标下降方面，糖皮质激素有较好的疗效，但可能因加重感染、影响内环境稳态或物质代谢等使中度DILI患者的长期预后受到影响。
   
目前的观点认为，DILI患者一旦出现黄疸和凝血功能异常，停止肝损药物接触和积极给予基础治疗后3~4天肝功能不能快速恢复，且临床上有皮疹、嗜酸粒细胞增多等超敏反应的证据时，足疗程的糖皮质激素治疗（泼尼松40~60mg，qd，用药1周后较快速减量、撤药）对缓解病情有益。