上海生科院等发现调控细胞有丝分裂的新机制

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　1月24日，国际学术期刊《发育细胞》（Developmental Cell）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所朱学良研究组的研究论文A microtubule-associated zinc finger protein, BuGZ, regulates mitotic chromosome alignment by ensuring Bub3 stability and kinetochore targeting。该成果发现锌指蛋白BuGZ 通过结合并稳定Bub3调控细胞有丝分裂过程中染色体的排列与分离。

　　有丝分裂是细胞将遗传物质染色体分配到两个子细胞中的过程。有丝分裂异常会引起细胞病变甚至死亡，并在多细胞生物中导致遗传疾病或肿瘤的发生。有丝分裂期通常也是细胞丧失其生理功能的时期。因此，有丝分裂过程受到复杂而精细的调控，以保证其既快速又准确。为了保证染色体的均等分离，染色体上的动粒（kinetochore）需要与来自纺锤体两极的微管建立“双极连接”（bipolar attachment），即姐妹染色单体上的动粒分别结合来自一极的微管。通常动粒首先与微管侧面结合（side-on attachment），然后逐渐转换成与微管末端正面结合的更为稳定的状态(end-on attachment)。只有当所有染色体都建立了双极连接并排列在赤道板上（即进入有丝分裂中期）后，一种被称为“纺锤体检查点”的机制才被失活，姐妹染色单体的分离才会启动。通常认为动粒结合微管后Bub3、BubR1等纺锤体检查点蛋白质在动粒上的定位会明显下降甚至消失，细胞因此能“感知”动粒与微管的结合情况。确实，已建立双极连接的动粒比其它动粒含有更少的检查点蛋白质。已知Cenp-E可以稳定动粒的侧面结合方式，并促进其向正面结合方式的转变，但Cenp-E在动粒上的定位依赖于BubR1和Bub3。因此，如果与微管侧面结合也会使动粒上的Bub3下降，则势必会引起Cenp-E的解离，从而阻碍正面结合方式的形成。这显然与事实相矛盾。

　　朱学良研究组的博士研究生姜昊和何骁男利用超高分辨率荧光显微术等技术证明，与微管侧面结合的动粒实际上比未结合微管或已稳定结合微管的动粒含有更多的检查点蛋白质。而且，他们和其他同事一道在利用小鼠胚胎干细胞所进行的筛选中发现一个能够影响有丝分裂的锌指蛋白BuGZ。该蛋白质定位于纺锤体上，是一个纺锤体基质（spindle matrix）蛋白质。在细胞内干扰BuGZ的功能会引起动粒与微管稳定结合效率的下降，导致染色体排列散乱、有丝分裂阻滞和细胞死亡。深入的研究发现，BuGZ能直接结合Bub3并保护细胞浆中的Bub3不被降解，维持Bub3蛋白质的较高水平。BuGZ还能直接结合微管，而且这种结合可以促进Bub3以及BubR1和Cenp-E在与微管侧面结合的动粒上的定位，从而有利于动粒实现向正面结合微管的状态的快速转变。该研究成果不仅揭示了保障有丝分裂高效性的一种新机制，还揭示了纺锤体基质这一近年发现的新结构的新功能。

　　这项研究是和美国华盛顿卡内基研究所教授郑诣先及其研究组合作完成的。该课题受到自然科学基金委国际合作研究项目、科技部重大研究计划和中国科学院干细胞先导专项的经费支持。