1月31日 Nature 杂志生物学精选

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炎性体是阿尔茨海默氏症的一个治疗目标

阿尔茨海默氏症与先天免疫系统的激发有关。我们知道，淀粉质在试管中能激发小神经胶质细胞中的NLRP3炎性体，用一个小鼠模型所进行的这项活体研究表明，炎性体在阿尔茨海默氏症病理中起一个关键作用。在没有NLRP3或“半胱天冬酶-1”时，小鼠的淀粉样变性和神经病理减少，认知和相关的电生理参数得到提到。对死后的阿尔茨海默氏症患者的脑所做检查，支持认为NLRP3与脑炎之间存在联系的说法。这些结果综合在一起表明：由淀粉质诱导的NLRP3的激发，通过介导一种有害的慢性炎症组织反应来增强阿尔茨海默氏症的病情发展；阻断NLRP3炎性体的活性或来自炎性体的细胞因子的活性的药物也许能延缓阿尔茨海默氏症的病情发展。

苹果酸酶与p53的相互作用

肿瘤抑制因子p53已知调控代谢过程以及细胞衰老。现在，Peng Jiang等人将这两种活性联系了起来，发现p53抑制苹果酸酶ME1 和 ME2的表达，从而调控NADPH的生成以及类脂和谷氨酸盐的代谢。ME1 和 ME2的下调反过来进一步激发p53，从而促进细胞衰老。ME1 和 ME2在癌症中经常过度表达，能抑制衰老和促进肿瘤生长。

V1-ATPase的转动机制

Vacuolar-type H+-ATPases (V-ATPases)是生物分子回转马达，将ATP水解与一个质子穿过真核细胞的细胞内及胞质膜的转运耦合在一起。V-ATPase在很多细胞过程中发挥功能，是骨质疏松症和癌症等疾病的一个重要药物作用目标。这篇论文报告了来自“海氏肠球菌”的一个V1-ATPase的几个X-射线晶体结构，它们显示了当ATP结合蛋白时发生的构形变化。在这些结构的基础上，本文作者提出一个关于这种膜蛋白的转动机制的模型。

线粒体基因替换

线粒体DNA (mtDNA)的突变造成各种不同的人类疾病。它们是通过母亲遗传的，因为所有合子线粒体都来自卵母细胞。Shoukhrat Mitalipov及其同事以前曾报告过通过恒河猴卵母细胞中的染色体纺锤体转移所实现的对mtDNA的“概念证明”替换，而在这项研究中他们将该技术延伸到了人的卵母细胞。他们还报告了来自一个mtDNA被替换的卵母细胞的一只3岁大的恒河猴的健康状况。这项研究表明，mtDNA失调的替换疗法可能会变成现实。Dieter Egli及其同事采用了一个不同的方法：他们在来自两个不同供体的未受精的人卵母细胞之间进行了核基因组转移。所获得的卵母细胞保持了发育到胚囊阶段、生成具有正常“核型”的胚胎干细胞的能力。这一方法具有防止mtDNA突变传播而又不会引起由操纵诱导的“核型”异常的潜力。

结构研究揭示了剪接体的机制

剪接体（一种在内含子表达之前将其从前体mRNA转录体除去的复合物）的核心由排列在pre-mRNA上的几个RNA–蛋白复合物组成。Prp8是这样一个核心复合物、即U5 snRNP中的一种蛋白，它含有一个活性点，（内含子的）解理就发生在该活性点上。Kiyoshi Nagai及其同事已经确定了结合到一个U5 snRNP组合因子、即Aar2上的Prp8的一个大片段的结构。该结构提供了剪接点怎样与那个活性点相匹配的信息，同时说明真核生物pre-mRNA和细菌group II内含子剪接的机制可能有一个统一的演化起源。

RNA剪接和基因沉默之间的联系

为了识别在RNA干涉(RNAi)和微RNA介导的基因表达调控中所涉及的因素，Gary Ruvkun及其同事对86种真核生物进行了系统发生分析，所得到的候选物再用转录和蛋白组相互作用数据进行Bayesian分析，来估计它们参与小RNA调控的概率。所识别出的小RNA辅因子中大约一半是RNAi沉默所必需的，其他当中的很多参与剪接，说明在这两个过程之间存在一个联系。

TFIID是在基因转录前通过“RNA聚合酶II”结合基因启动子的第一个通用转录因子，触发pre-initiation复合物的形成，起一个“共激发因子”的作用。TFIID是一个大型多蛋白复合物，由TATA-box-binding protein (TBP) 和TBP-associated factors (TAFs)组成。现在，Imre Berger及其同事利用冷电子显微镜确定了三种不同的人TFIID蛋白聚合体的结构。在他们有关该复合物的step-wise assembly的模型中，从一个对称核TFIID向一个非对称“holo-复合物”的转变是在与TAF8 和TAF10结合时发生的，这种结合诱导了较大的构形变化。

封面故事:愉快的皮肤刺激

愉快的皮肤刺激在哺乳动物中发挥重要社会功能，但神经生物学家对这种刺激的关注却不如对有害刺激的关注那么大。现在，David Anderson及其同事通过对活小鼠进行钙成像发现，有毛皮肤中一小类感觉神经元（表达“G-蛋白耦合受体”MRGPRB4）只对来自一个小油漆刷的、旨在模拟自然碰触或“理毛”感觉的刺激有反应，但不对掐或戳的刺激有反应——后一种刺激激发另一类表达MRGPRD的感觉神经元。MRGPRB4+神经元的药理刺激会增强行为效应。“对碰触敏感的”神经元与C-tactile afferents相似，后者是无髓鞘的、能感受机械刺激的神经元，见于人类和其他哺乳动物的有毛皮肤中。这类新颖神经元的功能定性，为识别与积极情感状态或快感相关的分子传导机制和神经回路开辟了道路。本期封面所示为柬埔寨吴哥一条河流旁的猴子