Nature发布干细胞里程碑成果

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科学家们利用多能干细胞在实验室中生成了第一个功能性的人类三维胃组织，从而为研究对从癌症到糖尿病几种公众健康危机性疾病极为重要的一种器官——胃的发育和疾病提供了前所未有的工具。

来自辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们在10月29日的《自然》（Nature）杂志上报告称，他们利用人类多能干细胞培育出了微型版本的胃。并与辛辛那提大学医学院的研究人员合作，利用实验室生成的微型胃（称作为胃类器官）研究了幽门螺杆菌（H. pylori bacteria）感染。幽门螺杆菌是消化性溃疡和胃癌的一个重要病因。

课题领头人、辛辛那提儿童医院发育生物学和内分泌学部科学家Jim Wells说，这个第一代的3D人类胃类器官(hGOs)为药物发现，建立早期的胃癌模型，以及研究肥胖相关糖尿病的某些基础提供了新机遇。

这也是研究人员第一次生成3D人类胚胎前肠——为生成其他的前肠器官组织，如肺和胰腺提供了一个有前景的起点。

Wells说：“在这项研究之前，没有任何人用人类多能干细胞(hPSCs)生成过胃细胞。并且，我们发现了能够促使形成具有复杂结构和细胞组成的三维胃组织的方法。”

这非常的重要，因为物种间胚胎发育和成体胃结构的差异使得小鼠模型不太适合于研究人类胃的发育和疾病。

研究人员可利用人类胃类器官作为新发明的工具来帮助解开胃的其他秘密，例如鉴别出使得胃旁路手术患者在手术后不久，显著减重前脱离糖尿病的肠道生化过程。肥胖促进了糖尿病和代谢综合征，后两者正成为激增的公众健康流行病。Wells说，然而到目前为止，相对缺乏可靠的实验模型系统来准确地模拟人体生物学，是解决这些以及其他与胃相关的身体状况所面临的一个重大挑战。

培育出人类胃类器官的关键在于要鉴别出胚胎发育过程中与正常胃形成相关的一些步骤。通过在培养皿中操纵这些正常的过程，科学家们诱导多能干细胞变为了胃。在一个月的时间里，这些步骤致使形成了直径大约为3mm的3D人类胃类器官。Wells和同事们还利用这种方法鉴别出了在人体中是什么驱动了正常胃形成，以了解当胃无法正确形成时是哪里出了问题。

研究的第一作者、Wells实验室的博士生Kyle McCracken，以及辛辛那提大学分子和细胞生理学系的研究人员Yana Zavros博士等表示，对幽门螺杆菌快速地感染胃上皮组织留下了深刻的印象。

据McCracken所说，在24小时内，幽门螺杆菌触动了这一器官发生生化改变。人类胃类器官真实地模拟出了幽门螺杆菌引发胃病的早期阶段，包括c-Met癌基因激活以及感染在上皮组织中快速的扩散。
作者们说，研究小组面临的另一个重要挑战是以往相对少有研究文献探讨人类胃的形成机制。Wells说，科学家们不得不综合已发布的研究工作和来自他自身实验室的一些研究，以解答有关胃形成机制的一些基本发育问题。在两年的时间里，他们利用了驱动胃形成的不同因子来开展实验，采用这种方法最终在培养皿中促使形成了3D人类胃组织。

Wells强调了基础研究对于这一项目最终获得成功的重要性，“如果没有许多其他的基础研究人员以往对胚胎器官发育开展研究工作，就不可能获得这一里程碑成果。”

参考文献：
Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derived gastric organoids

文献检索：doi:10.1038/nature13863

Gastric diseases, including peptic ulcer disease and gastric cancer, affect 10% of the world’s population and are largely due to chronic Helicobacter pylori infection1, 2, 3. Species differences in embryonic development and architecture of the adult stomach make animal models suboptimal for studying human stomach organogenesis and pathogenesis4, and there is no experimental model of normal human gastric mucosa. Here we report the de novo generation of three-dimensional human gastric tissue in vitro through the directed differentiation of human pluripotent stem cells. We show that temporal manipulation of the FGF, WNT, BMP, retinoic acid and EGF signalling pathways and three-dimensional growth are sufficient to generate human gastric organoids (hGOs). Developing hGOs progressed through molecular and morphogenetic stages that were nearly identical to the developing antrum of the mouse stomach. Organoids formed primitive gastric gland- and pit-like domains, proliferative zones containing LGR5-expressing cells, surface and antral mucous cells, and a diversity of gastric endocrine cells. We used hGO cultures to identify novel signalling mechanisms that regulate early endoderm patterning and gastric endocrine cell differentiation upstream of the transcription factor NEUROG3. Using hGOs to model pathogenesis of human disease, we found that H. pylori infection resulted in rapid association of the virulence factor CagA with the c-Met receptor, activation of signalling and induction of epithelial proliferation. Together, these studies describe a new and robust in vitro system for elucidating the mechanisms underlying human stomach development and disease.