Mol Biol Evol ：动物神经毒素起源研究方面取得进展

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Mol Biol Evol ：动物神经毒素起源研究方面取得进展

中国科学院动物研究所研究员朱顺义领导的国际团队在动物神经毒素起源和蛋白质功能进化研究领域取得新进展。基于进化中间体的发现，他们首次在实验室条件下完成了由昆虫防御素向靶向动物钾通道的神经毒素的转换。
识别蛋白质功能创新的分子事件是当今进化生物学研究的核心科学问题之一，其研究成果有助于指导合理的药物和新分子设计。蝎毒素和昆虫防御素共享保守的空间结构和相关的生物学活性。两者通过破坏靶标生物的细胞膜结构实现捕食和防御，为研究保守的结构支架进化新的生物学功能提供了理想的模型。为了在实验室条件下实现从昆虫防御素到神经毒素的转换，研究人员尝试从寻找连接蝎毒素和昆虫防御素的进化中间体入手。他们从74条蝎毒素序列中提取到蝎毒素的典型结构和功能特征信息（Scorpion toxin signature)，建立了识别这类毒素家族的分子脸谱。然后，他们利用计算生物学方法分析了6个昆虫目的防御素分子，发现两个有毒目昆虫（膜翅目和半翅目）的部分防御素拥有蝎毒素的分子脸谱。
为了鉴定这些潜在进化中间体的结构和功能，研究人员选择了丽蝇蛹集金小蜂的防御素 Navidefensin2-2开展了实验性进化研究。他们发现实验删除Navidefensin2-2的一个氨基端环区可以消除防御素-通道间相互作用的空间位阻，进化成高亲和力靶向K+通道的神经毒素（命名为Navitoxin）。进一步的核磁共振（NMR）分析表明这种昆虫防御素衍生的毒素呈现典型的半胱氨酸稳定的α螺旋和β-折叠片层的蝎毒素的空间结构。突变两个定位于分子脸谱的关键氨基酸残基完全消除或显著降低了Navitoxin对通道的结合，表明该分子和蝎毒素采取相似的K+通道结合模式。这些结果首次证实有毒动物神经毒素起源的可预见性。该策略也首次用实验方法建立了两个远缘相关蛋白家族的进化关系，为进化指导的毒素类药物设计提供了新的思路。