癌症治疗进入小众时代？

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近日，美国国家癌症研究所(NCI)发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库。NCI在一份声明中称，基于基因组学研究的新数据库将对全球开放获取，预计将有助于研究人员加快新药的开发，同时能够更好地将患者与疗法进行匹配。

NCI对全球公布迄今为止最大的癌症相关基因变异数据库，再次证实了现代医药发展的一个方向，即疾病治疗和药物开发再也不是大众时代，而是小众时代，或分众时代。也就是说，即便同样患胃癌，每个患者的胃癌也是有差异的，因此需要进行量身定做的个性治疗或小众治疗(分众治疗)，即专用化、定制或分众化。今天的癌症治疗，推而广之到更多的疾病防治到了小众时代，这是当今生物医学发展的趋势之一。

NCI研究团队对60株人类癌细胞系进行测序后，得到了一张针对身体不同部位癌症特异性基因突变的详尽列表。从这个公布的癌症相关基因变异数据，可以获知很多癌症的药物治疗(化疗)是否有效的原因。因为尽管是同一种癌症，用药和靶向治疗却与癌症基因变异或基因分型有关。例如目前仅有一半的女性卵巢癌对顺铂有反应，而顺铂治疗对另一半女性的卵巢癌无效。这是因为同为卵巢癌，但由于基因变异，基因型或基因表型不同，同一种药物不会对所有卵巢癌患者有效。

正是意识到这一点，现在治疗癌症的药物已经在小众化。例如，罗氏公司的一种治疗黑色素瘤的药物Zelboraf只是靶向一种特定的基因突变，该突变存在于大约一半的黑色素瘤中，也即这种药只对一半的黑色素瘤患者有效。而辉瑞公司治疗肺癌的药物Xalkori则是靶向于ALK基因中的一种突变，这种药仅对约4%的肺癌患者有效。

癌症进入小众治疗时代向临床医生和药物生产企业提出了新的要求：对于前者要求他们把靶向治疗药物与患者的基因组学或患者的基因型联系起来；对于后者则要求他们生产与各类小众患者基因型相配或有效的药物。如果不是根据癌症的相关基因变异进行小众治疗和个性化治疗，则可能既无疗效或疗效较差，又浪费时间、精力和钱财，更重要的是难以挽救患者的生命。

根据癌症相关基因变异或分类而选择(研发)不同的药物和治疗方式也早就得到更多专业人员的认同。今年7月初，美国科学院院士、人类致癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb的发现者罗伯特•A•温伯格(Robert A.Weinberg)在阐述乳腺癌的不同机理时，就提出了对乳腺癌靶向治疗和小众治疗的观点。

温伯格带领的研究团队发现，乳腺癌可分为至少5种不同的亚型。这些亚型又可以再细分为侵略性较小的“管腔”亚型及侵略性较强的“基底”亚型。侵略性较强的基底型乳腺癌经常迁移，在身体的其他远端部位播种新的肿瘤，其患者预后较差；而侵略性较小的管腔型乳腺癌的患者预后较好。2011年的一项流行病学研究显示，基底型乳腺癌患者的5年生存率为76%，但其他乳腺癌患者的5年生存率大约是90%。

原因在于，一个叫做ZEB1的转录因子(基因)可以将基底型癌细胞转化为高度恶性的癌症干细胞(CSCs)。在预后要好得多的管腔型乳腺癌的细胞中，该基因似乎处于一种永久的关闭状态。因此，温伯格等人提出，除了对有不同基因变异的乳腺癌患者进行靶向治疗外，还需要考虑如何阻止非癌症干细胞不断地补充和转化为癌症干细胞。例如采用辅助疗法抑制这种细胞的转化，这同样是一种小众治疗。

与此同时在今年7月14日的《自然医学》杂志上发表的一篇关于肠癌的文章同样指出了由于基因不同或变异，肠癌有不同亚型，因此需要用不同的药物进行小众治疗。英国剑桥大学癌症研究中心的路易斯•费穆伦(Louis Vermeulen)等人对90名二期肠癌患者的肿瘤样本进行基因分析，发现可以分为3类。此后，他们又对1100例肠癌患者的肿瘤样本的基因进行分析，同样发现能划为3种不同的肠癌亚型。

其中有两个亚型是已知的，但超过1/4的患者尽管也患类似的肠癌，却是一种未知的肠癌亚型，此前这种新亚型的肠癌从未被单独划分出来。而且，患上这种新亚型肠癌患者的病情会比其他两种更为严重，因为这种新亚型的肠癌不仅更具侵略性，并且对于对肠癌有较强治疗效果的药物西妥昔单抗具有更强的耐受性。此外，这种新亚型肠癌还以不同于其他两种肠癌亚型的方式进行扩散，因此也更难治疗。

针对这一发现，临床医生如英国癌症研究中心临床研究主任凯特•劳(Kate Law)深有感触，认为今后需要采取更加个性化的方法来治疗癌症，也即是针对同一类癌症的不同亚型进行小众治疗，并且希望药物公司能更早地开发出针对不同亚型肠癌的靶向治疗药物。