帕尼单抗治疗结肠癌：一个生物学标志的窘境

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帕尼单抗治疗结肠癌：一个生物学标志的窘境

帕尼单抗是全人源化单克隆抗体，靶向表皮生长因子受体（EGFR），现在已批准用于治疗结直肠癌。研究帕尼单抗治疗的过程中发现了结直肠癌生物标志的关键信息。
结直肠癌中 KRAS 和 NRAS 突变导致抗 EGFR 耐药的发现已经改变了转移性结直肠癌的治疗重点，朝向根据肿瘤分子特征进行治疗的方向。美国的 S.Lindsey Davis 在 Drugs of Today 上发表了一篇综述，介绍帕尼单抗的背景知识以及它在结直肠癌中的应用。
靶向治疗是转移性结直肠癌治疗的一个重要选择，靶向 EGFR 和 VEGF 的单抗现在已获批准。西妥昔单抗是嵌合的 IgG1，靶向 EGFR，是第一个结直肠癌生物靶向治疗。EGFR 也称作 HER1 或是 cErbB-1，是参与细胞内信号转导的受体酪氨酸激酶，与细胞增殖和生存相关。
正常细胞内，该受体由内源性配体如 EGF 或 TGFα活化，活化后酪氨酸激酶发生构象变化形成二聚体，细胞内自磷酸化后活化下游酶如 Ras、Raf 和 PI3K。临床前数据显示包括结直肠癌在内的癌细胞利用这些信号途径促进血管生成、转移和逃避凋亡。抗 EGFR 治疗就是试图阻止这些过程。
临床前数据
帕尼单抗是 IgG2 单抗，更易与 EGFR 结合有效阻滞 EGF 或 TGFα配体与 EGFR 结合。人类癌细胞株研究中证实帕尼单抗抑制 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化和活化，减少细胞增殖。Yang 等也证实帕尼单抗单药治疗能阻止人类上皮癌细胞株 A431 在无胸腺小鼠体内异种移植，能完全清除 A431 肿瘤。
多个异种移植模型随访研究显示，对帕尼单抗的反应与 EGFR 表达相关，同没有 EGFR 表达肿瘤相比，高表达 EGFR 的异种移植肿瘤类型生长受抑更明显。这些数据促进了帕尼单抗在临床中的进一步研究。
I 期研究
动物研究中获得良好数据后，开展了多项 I 期帕尼单抗研究。Figlin 等进行的 I 期研究中包括 43 名病人，帕尼单抗剂量 0.1-2.5mg/kg/wk，肿瘤包括结直肠癌、前列腺癌、肾癌和非小细胞癌，痤疮样皮疹是最常见的毒副反应。一名进展期结直肠癌患者帕尼单抗 1.5mg/kg 治疗 4 个月，疾病稳定。
Weiner 等评估了 96 名病人，帕尼单抗剂量提升 0.01-5mg/kg/wk、6mg/kg/2wk、9mg/kg/3wk，没有观察到剂量限制性毒性，所有组别中毒性耐受性相似，只存在剂量依赖性皮疹。39 名结直肠癌病人中 5 名获得部分缓解。
另一项 I 期试验包括 84 名病人，均是实体瘤包括结直肠癌、非小细胞肺癌和食管癌，分为 3 组，比较 6mg/kg/2wk，60 分钟输入；6mg/kg/2wk，60-30 分钟输入和 9mg/kg/2wk，60 分钟输入。
所有组别中副反应发生率与严重程度相似。进展期结直肠癌病人中 18% 获得部分缓解，45% 疾病稳定。这些临床试验证实了多种不同剂量帕尼单抗的良好耐受性，所以后期研究中采用了不同的剂量方案用于不同的肿瘤类型。
帕尼单抗在转移性结直肠癌中的有效性
单药治疗
I 期研究证实帕尼单抗良好的抗肿瘤前景，接着进行了帕尼单抗在转移性结直肠癌中有效性的研究。证实帕尼单抗单药在转移性结直肠癌中活性的关键试验是一项随机、非盲、对照 III 期试验，比较帕尼单抗 + 最佳支持治疗与最佳支持治疗。试验中包括 463 名耐药的转移性结直肠癌，均有 1% 以上的 EGFR 阳性，随机分入 6mg/kg/2wk 帕尼单抗组和最佳支持治疗组，治疗直至疾病进展或出现剂量毒性。
结果显示治疗组 PFS 增高；治疗组反应率 10%，明显高于最佳支持治疗组的 0%；治疗组疾病稳定率 27%，而最佳支持治疗组 10%；2 组间的 OS 无明显差别，这可能是大量病人由最佳支持治疗组交叉进入治疗组所致。这些结果使帕尼单抗最终在美国和欧洲获批单药治疗耐药结直肠癌。
2008 年 Amado 等回顾性分析了这项研究，试图阐明帕尼单抗单药治疗组病人 KRAS 外显子 2 突变状态。总共有 427 名病人的肿瘤评估了 KRAS 外显子 2 突变。治疗获益仅限于 KRAS 野生型病人，突变组无获益。野生型 KRAS 病人，中位 PFS 帕尼单抗组 12.3 周，支持治疗组 7.3 周。
不论治疗组还是支持治疗组，野生型与突变型 KRAS 病人相比 OS 趋向增高，但是 KRAS 突变的预后作用仍有争议。这些数据对于根据 KRAS 状态选择治疗很关键，对正在进行的研究结直肠癌分子标志的研究也很关键，最终将很快使美国与欧洲的药物说明书发生变化。
联合治疗 - 一线治疗
KRAS 作为预后标志发现前， II 期试验中帕尼单抗与伊立替康、5- 氟脲嘧啶和叶酸联合一线治疗转移性结直肠癌。结果表明联合治疗的耐受性不好，58% 的病人出现了剂量限制性腹泻，可能是由于团注 5- 氟脲嘧啶所致，接受 5- 氟脲嘧啶静点病人，25% 出现严重腹泻。主要终点反应率在 2 组间相似，帕尼单抗组 PFS 和 OS 倾向于增加。
在 PACCE 试验中，贝伐单抗 + 以奥沙利铂为基础的化疗或以伊立替康为基础的
化疗±帕尼单抗 6mg/kg/2wk 一线治疗转移性结直肠癌。中期数据分析显示帕尼单抗 + 贝伐单抗 + 以奥沙利铂为基础的化疗组，PFS 缩短、治疗毒性明显增加，遂停止帕尼单抗治疗。
4 级毒副作用包括腹泻、感染和肺栓塞。终末分析结果显示帕尼单抗组和对照组中位 PFS 分别为 10 和 11.4 个月。在以奥沙利铂为基础的化疗中，帕尼单抗组和对照组中位生存分别为 19.4 和 24.5 个月。治疗副反应与中期分析结果相似。在此数据基础上，双靶向帕尼单抗 + 贝伐单抗不推荐用于治疗。
认识到单药帕尼单抗对 KRAS 外显子 2 突变人群无效后，进一步评估其在联合治疗中的有效性。III 期 PRIME 试验，评估一线 FOLFOX4±帕尼单抗化疗。KRAS 野生型病人分入 FOLFOX4±帕尼单抗组，主要终点中位 PFS 在帕尼单抗组明显改善，中位 OS 无明显差别。
加入帕尼单抗对 KRAS 突变病人无益，PFS 和 OS 较单纯化疗组缩短。KRAS 外显子 2 野生肿瘤 30 个月随访数据显示 2 组中位 PFS 分别 10 和 8.6 个月，OS 无差别。Post-hoc 分析 KRAS/NRAS 野生非肝限制性转移性结直肠癌的生存数据，RAS 野生型中位 PFS 增加，OS 增加。进一步根据 PS 评分评估， PS 0-
1 的患者从治疗获益，PS 2 病人无获益。
一项 II 期单臂试验研究帕尼单抗联合 FOLFIRI 一线治疗转移性结直肠癌，根据 KRAS 外显子 2 是否突变对 145 名病人进行评估。野生型和突变型中客观反应率分别为 56% 和 38%，中位 PFS 利于野生型病人。
KRAS 外显子 2 突变状态的重要性在西妥昔单抗研究中也有显示。III 期试验 CRYSTAL 中证实同 FOLFIRI 单纯化疗相比，KRAS 外显子 2 野生型病人中，FOLFIRI+ 西妥昔单抗治疗使中位 OS、中位 PFS 和反应率明显改善，突变型病人无获益。此外 III 期 FIRE-3 研究显示一线治疗情况下，KRAS 外显子 2 野生型，同贝伐单抗 +FOLFIRI 相比，西妥昔单抗 +FOLFIRI 能明显改善中位 OS。
III 期试验 CLGAB/SWOG80405 研究西妥昔单抗和贝伐单抗分别与化疗结合作为一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌。病人未接受过治疗、KRAS 外显子 2 野生型，比较 FOLFIRI 或 mFOLFOX6+ 西妥昔单抗和 FOLFIRI 或 mFOLFOX6+ 贝伐单抗。结果显示 OS 和 PFS 二组间相似，中位 OS 大约 30 个月，支持 EGFR 抑制治疗联合 FOLFOX 或 FOLFIRI 作为 KRAS 野生型转移性结直肠癌的一线治疗。
联合化疗 - 一线后的治疗
帕尼单抗联合化疗也可以二线治疗转移性结直肠癌。一项 III 期试验研究 FOLFIRI±帕尼单抗治疗 KRAS 外显子 2 野生型结直肠癌。总共包括 1186 名 5- 氟脲嘧啶为基础的化疗耐药病人，评估 PFS、OS 和客观反应率。帕尼单抗组病人中位 PFS 明显改善，反应率明显增加，OS 也趋向于改善。作者同时还报道 PFS 和 OS 与严重皮肤副反应相关。
一项已完成的 II 期试验 SPIRITT/20060141，比较 FOLFIRI + 帕尼单抗和 FOLFIRI+ 贝伐单抗作为二线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌。病人要求贝伐单抗 + 奥沙利铂为基础的治疗失败后，主要研究终点 PFS。共 182 名 KRAS 外显子 2 野生型转移性结直肠癌病人，主要数据显示 PFS 和 OS 二组间相似。
一项最近发表的 Ib/II 期试验研究帕尼单抗 +Rilotumumab 或 Ganitumab 联合治疗曾接受过治疗的 KRAS 外显子 2 野生型转移性结直肠癌。试验第一部分评估帕尼单抗 +Rilotumumab 的剂量限制性毒性，结果未显示存在剂量限制性毒性。
试验第二部分包括 142 名病人，随机分入帕尼单抗 +Rilotumumab 或 Ganitumab 或安慰剂组。主要终点总反应率，结果帕尼单抗 +Rilotumumab 组获益，而帕尼单抗 + Ganitumab 组与单用帕尼单抗组的结果相似。
正在进行的 II 期试验 CDR0000593012 评估帕尼单抗联合化疗作为三线治疗。KRAS 外显子 2 野生型转移性结直肠癌病人在 FOLFOX、FOLFIRI、CAPIRI、XELOX±贝伐单抗治疗失败后，接受帕尼单抗 + 伊立替康联合治疗，ORR 为主要研究终点。目前试验正中进行中。