Cell：李海涛课题组破译组蛋白乙酰化密码

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                                                        AF9 YEATS结构域（绿色）识别H3K9乙酰化多肽（黄色）的复合物结构及AF9-DOT1L互作促进基因转录调控示意图。
         

        清华大学医学院基础医学系和结构生物学中心李海涛研究团队于10月23日在国际学术期刊《细胞》（Cell）发表了题为“AF9YEATSdomainlinkshistoneacetylationtoDOT1L-mediatedH3K79methylation”（AF9YEATS结构域关联组蛋白乙酰化至DOT1L介导的组蛋白H3第79位赖氨酸甲基化）的研究论文，发现了一种新型组蛋白乙酰化阅读器-YEATS结构域，揭开了组蛋白乙酰化转录调控研究新篇章。

　　真核生物基因组DNA是以染色质形式存在的。染色质凝聚、松弛结构的形成，以及开放、闭合等状态的转换提供了一种超越DNA序列本身的调控机制，即表观遗传调控。表观遗传调控具体机制涉及组蛋白修饰、组蛋白变体、DNA甲基化、非编码RNA，及染色质重塑等。其中组蛋白翻译后修饰，被认为构成一类超越基因序列的“组蛋白密码”，控制着遗传信息的组织层次及其在染色质层面的解读。组蛋白赖氨酸乙酰化是研究最早的一类组蛋白修饰。表观遗传学的兴起就是源于1996年组蛋白乙酰化转移酶和去乙酰化酶转录调控功能的发现。组蛋白乙酰化与基因活化关系密切，其中一个重要工作模型就是乙酰化组蛋白可以被特定阅读器结构域所识别，从而招募染色质调控因子到特定区域，协同完成基因表达调控。比较为人熟知的赖氨酸乙酰化阅读器是溴域（Bromodomain），目前数个溴域靶向的一类新药已处于临床试验阶段。

　　发表在《细胞》上的论文首次证明YEATS结构域是一类新型组蛋白乙酰化修饰“阅读器”。通过晶体结构解析，李海涛研究组在2.3埃分辨率水平阐释了AF9蛋白YEATS结构域特异识别组蛋白H3赖氨酸9位乙酰化（H3K9ac）的分子机制。研究发现，AF9YEATS具有免疫球蛋白家族八链β三明治骨架，与由四股α螺旋构成的溴域截然不同，代表了一种全新折叠类型的组蛋白阅读器；AF9YEATS对乙酰化赖氨酸的特异识别由一种丝氨酸内衬的三明治芳香笼口袋实现，该口袋尺寸刚好适合扁平的乙酰化赖氨酸插入，并介由拉力氢键、碳氢-π等相互作用强化，实现对乙酰化修饰类型的特异性识别；组蛋白乙酰化位点特异性由YEATS对H3K9ac的周边序列的识别所决定；构成乙酰化识别口袋的关键残基在不同YEATS结构域中高度保守，而参与周边序列识别的残基差异较大，提示乙酰化赖氨酸识别是YEATS结构域的一个共同功能，而不同YEATS能够识别不同乙酰化位点，对应于不同的基因表达调控功能。

　　AF9蛋白是一类重要的转录调控因子，可以分别与组蛋白H3K79甲基化转移酶DOT1L和超级延伸复合物（SEC）形成复合物，在转录起始-延伸转换过程中发挥着重要调控作用。同时，临床遗传学研究表明AF9基因和MLL基因的融合（MLL-AF9）作为最常见的MLL重排类型，是导致人类急性髓细胞白血病（AML）以及急性淋巴性白血病（ALL）等疾病的驱动性因素。进一步的细胞生物学和功能基因组学研究发现，人AF9与H3K9ac修饰在全基因组水平有强烈的共定位，并且调控了包括MYC、BMP2、HOXA基因簇在内的细胞增殖分化基因的表达；此外，本研究首次表明AF9通过识别组蛋白H3K9乙酰化修饰，招募DOTL1到特定染色质区段，促进了组蛋白H3K79甲基化的共沉积和基因活化，揭示出一种新型组蛋白修饰交叉会话机制，体现了真核生物表观遗传调控的复杂和精密性。

　　目前自然界中鉴定出的含有YEATS结构域的蛋白已达数百个，遍布于70多个不同物种，从酵母到人类都保守存在。因此，本工作是继1999年把溴域定义为组蛋白乙酰化阅读器后，组蛋白乙酰化识别调控领域的一个重要突破，开启了组蛋白乙酰化转录调控研究新方向。含有YEATS结构域的蛋白因子，如AF9、ENL、GAS41等，不仅与转录调控密切相关，它们的调控异常通常会导致白血病、癌症等人类疾病的发生。值得注意的是，虽然YEATS与溴域拥有类似的乙酰化赖氨酸识别功能，目前针对溴域乙酰化识别口袋的抑制剂（+）-JQ1对YEATS毫无效果，体现了YEATS乙酰化识别口袋的独特性。因此，本研究成果不仅揭示了组蛋白乙酰化调控和人类疾病与健康的关系，也为后续YEATS结构域靶向的小分子药物开发奠定了基础。

　　本论文是清华大学医学院李海涛实验室与美国德克萨斯大学安德森癌症中心石晓冰实验室的通力合作研究成果。李海涛实验室博士后李元元和美国德克萨斯大学安德森癌症中心闻宏博士为本文共同第一作者，实验室研究助理任永峰和医学院2010级博士研究生王海波参与了该项工作。李海涛博士于2010年1月加入清华大学医学院，主要研究方向是表观遗传调控的分子结构机理。目前已在包括《自然》、《细胞》在内的学术期刊发表研究论文、综述或图书章节34篇，其中一作或通讯作者18篇，迄今被同行引用3100多次。本成果是继今年年初在《自然》和《基因与发育》发文探讨组蛋白甲基化识别密码后，李海涛研究团队在表观遗传学领域的又一重要学术贡献。本工作得到科技部973计划、清华-北大生命科学联合中心、生物治疗协同创新中心、教育部新世纪优秀人才计划、清华大学221人才计划、中国博士后科学基金等资助。仪器设备使用得到“凤凰工程”蛋白质基础设施（清华）支持。衍射数据收集得到上海同步辐射光源BL17U1线站的大力支持与协助。