路在何方：干细胞研究与再生医学

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随着科学技术的进步、生活水平的提高及医疗条件的改善，人类的平均寿命显着增加。由于机体的自我更新能力随年龄增长而下降，因此人口老龄化不可避免伴随着各种退行性疾病的普遍发生，如心血管疾病、 糖尿病 、老年痴呆症等。打个比方，人体就像一台机器，出生相当于机器出厂。伴随着这台机器的使用，组成机器的零件会发生不同程度的磨损，而且使用时间越久磨损程度越厉害。机器出故障了就需要零件来修理。遗憾的是，组成人体这台机器的零件很难获得，器官移植的来源一般是死者捐献的遗体，远远满足不了日益增加的需求。干细胞的发现为解决这一难题提供了全新的手段。

干细胞是一类特殊的细胞。它们可以自我更新，并且可以分化成特定类型的功能细胞。根据来源的不同，干细胞一般分为胚胎干细胞(embryonic stem cells)和 成体干细胞 (adult stem cells)。胚胎干细胞可以分化成体内所有类型的细胞，而成体干细胞可以分化成相应器官的所有类型的细胞（如造血干细胞可以分化成造血系统所有类型的细胞）。因此，可以先将干细胞分化成特定类型的功能细胞（如心肌细胞、胰岛细胞、神经细胞等），再将这些细胞移植到病人体内，替代损伤的组织，这就是再生医学的基本原理。与传统的药物治疗相比，细胞治疗具有以下优势：药物治疗往往通过干预某些信号通路来发挥作用，而细胞治疗则是用健康的细胞替代损伤的组织，更能从根本上治愈疾病；某些疾病尤其是退行性疾病，传统的药物治疗很难发挥作用，只能依赖与细胞治疗。干细胞研究和再生医学给治疗退行性疾病带来全新的手段和希望，引起各国政府的重视和大众的关注，在全球掀起干细胞研究及应用的热潮。随着全球老龄化的问题日益严重，细胞治疗必将成为未来医学的主流。

本文简单介绍干细胞研究与再生医学的现状、干细胞临床应用需要克服的问题及该领域的发展趋势，分为多能干细胞和成体干细胞两个部分。

多能干细胞与再生医学

人类的发育始于受精卵，在早期发育的胚胎中存在一类多能性细胞，这些细胞将发育成组成人体的各种细胞。1981年，Martin Evans和Gail Martin分别建立了小鼠胚胎干细胞系，而该项成果也让Martin Evans和另外两位科学家获得了2007年的诺贝尔奖。1998年，来自美国威斯康辛大学的Thomson JA等人在science杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系。由于人胚胎干细胞系可以分化成人体任何一种细胞并应用于移植，为多种困扰人类的疾病提供了全新疗法，因此该研究立即引起科学界巨大轰动，开创了干细胞研究的全球浪潮。2006年，日本京都大学教授山中伸弥（Shinya Yamanaka）等人在Cell杂志上报道通过转染四种转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。该方法解决了传统方法建立病人特异多能干细胞的致命缺点（效率低，需要大量卵细胞；建立胚胎干细胞系需要破坏胚胎，引起道德伦理争议；目前尚无人的核移植多能干细胞建系成功的报道），立即在全球掀起iPS研究的浪潮，而山中伸弥也成为诺贝尔奖得主的热门人选。

从人胚胎干细胞建系成功之初，科学家们就尝试将这类细胞分化成有功能的细胞。通过模拟体内发育过程，目前科学家们已经可以将人胚胎干细胞分化成多种细胞（如神经元，心肌细胞，胰岛细胞，血细胞等），甚至可以得到类似体内组织的结构，并在多种动物模型上验证这些分化得到的细胞是有功能的。通过 组织工程 的手段，即将这些细胞种在生物材料上，可以进一步获得组织甚至是器官，目前已经可以获得人造皮肤、人造膀胱等。

2009年，美国食品和药物管理局(FDA)批准加州的生物技术公司杰隆（Geron）开展世界上首例基于人胚胎干细胞的临床试验。该公司首先把人胚胎干细胞分化成运动神经元，再将这些细胞移植到10个左右的瘫痪病人体内，并观察这些细胞能否恢复损伤的脊髓的功能。目前，该研究仍在进行中，估计不久的将来该公司会宣布这项试验的结果。最近，FDA又批准另一家公司（Advanced Cell Technology）开展另一项人胚胎干细胞的临床试验。在这项研究中，科研人员将把人胚胎干细胞分化成的视网膜细胞注射到10个患有视力障碍的病人的眼球内。近期，法国批准了该国第一例人胚胎干细胞的临床试验。George Pompidou医院将尝试用人胚胎干细胞分化成的心肌细胞治疗心脏病。未来几年世界范围内将会有更多的基于人胚胎干细胞的临床试验。

然而，要实现多能干细胞的普遍应用，需要解决一系列问题。首先，基于人胚胎干细胞的治疗会引起免疫排斥，虽然iPS技术可以有效解决这一问题，但个体化治疗有成本太高、周期较长等缺点，折衷的方案是建立覆盖整个人群的iPS细胞库。其次，现有的人胚胎干细胞的分化方法效率不高，残留的未分化人胚胎干细胞移植到病人体内后有长畸胎瘤的风险，因此需要进一步优化现有的分化方法。再次，大规模的治疗需要大量细胞，而现有的人胚胎干细胞的培养方法费时费力，需要开发基于生物反应器的批量培养体系。最后，理想的细胞治疗是移植体外培养得到的组织甚至是器官，而目前这方面的报道很少，将来需要将干细胞技术和 组织工程 结合起来，通过将人胚胎干细胞分化成的细胞种在生物支架上，得到人造组织和器官。