脂联素在OA发病中的作用

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4 脂联素在OA发病中的作用
近期研究发现，OA患者的脂肪组织和滑膜成纤维细胞能分泌脂联素，OA患者的软骨、骨、滑膜成纤维细胞也能表达脂联素受体。脂联素之所以被认为参与了OA的发展，主要是基于以下几点：①OA患者血清中脂联素水平明显高于正常人，且和软骨的退变呈正相关；②女J陛侵蚀性手OA患者血清中的脂联素水平明显高于非侵蚀性的手OA患者，提示脂联素可能和软骨的破坏有关。
目前关于脂联素在OA发病中的作用尚存较大争议。Chen等研究发现人软骨细胞、骨和滑膜组织能表达Adipo R1，但几乎不表达Adipo R2，脂联素刺激软骨细胞能上调OA患者软骨细胞金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-2的表达，并且能下调由IL-1B引起的基质金属蛋白酶(MMP)-13的分泌；
lee等发现胶原诱导性关节炎小鼠模型给以脂联素能降低小鼠关节TNF-α、IL-1、MMP-3的表达，减轻关节的炎症程度；Uchida等061发现原发性OA模型STR/Ot血清中脂联素水平明显低于正常对照组。
上述观点认为脂联素对OA可能是一种保护作用。但更多学者得出相反的结论，Lago等研究表明，软骨组织和软骨细胞既表达Adipo R1，也表达Adipo R2，脂联素刺激小鼠软骨细胞系ATDC5细胞、人软骨细胞能促进一氧化氮合酶的生成，也能通过磷酯酰肌醇3激酶(P13K)促进IL-6、MMP-3、MMP-9和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1的分泌；Ehing等研究表明，用脂联素刺激培养的人关节滑膜成纤维细胞能通过p38MAPK信号通路诱导IL-6和MMP-1的表达；
Choi等，发现脂联素能通过刺激滑膜成纤维细胞释放血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、MMP-1、MMP-13等促进关节软骨的破坏，Koskinen等H卅发现重度OA患者(Ahlback分级4，5级)与轻度OA患者(Ahlback分级1，2级)相比，血清中脂联素浓度和软骨释放出的脂联素浓度较高，血清中脂联素浓度与OA的软骨降解生物学标记物软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)和MMP-3呈正相关；
在软骨细胞体外培养中，脂联素与一氧化氮(nitric oxide，NO)、IL．6和MMP-3的释放量呈正相关，当软骨细胞给以脂联素刺激时，NO、MMP-1、MMP-3、MMP-13的表达水平与非刺激组相比明显上调，而TIMP-1的表达不受影响，说明脂联素可能具有前炎症因子的作用。
Kang等发现OA患者关节液中的脂联素水平和蛋白多糖的降解产物呈正相关，与Hao等的研究结果类似，脂联素刺激软骨细胞，产生更多的是一些炎性因子或是促进软骨降解的化合物，这和Chert等-4，的结果正好相反。
结果的不同可能因为实验条件不同：①软骨细胞来源不同，Chen等实验用的软骨细胞来源于不同病变程度的OA膝关节，选用的细胞为第3～7代，而Kang等选用的组织来源于K-L分级3~4级的患者，实验用的细胞是原代细胞，而软骨细胞在不同培养环境和不同细胞代次的生物学行为不同。
②脂联素的形式不同，正常人外周血循环中脂联素有3种形式：LMW、MMW和HMW，每种形式脂联素的生物学效应也有较大差别，HMW脂联素认为具有前炎性因子的作用，而LMW脂联素对人白细胞和单核细胞具有抑制炎性因子释放的作用oKang等使用的脂联素是从HEK293细胞来源的全长型脂联素，大部分为HMW或MMW，这和关节液中脂联素的分布情况类似，而大肠杆菌来源的全长型脂联素缺乏HMW形式。
③脂联素的来源不同，即使是同一形式的脂联素，来源不同，所发挥的生物学效应也可能不同，来源于哺乳动物的脂联素可能比来源于细菌的脂联素具有更强的生物学活性。Chen等实验中使用的脂联素是细菌来源，因而脂联素的炎性效应可能还未完全表现出来。
脂联素主要是通过其受体Adipo R1和Adipo R2来发挥作用，受体下游的信号通路也有所不同，受体Adipo R1主要通过MAPK信号通路来发挥作用，而受体AdipoR2主要是通过PPAR一旺来发挥作用，chen等认为软骨细胞只表达受体Adipo R1，后来研究者发现软骨细胞表面不仅表达受体Adipo R1，还表达受体Adipo R2，Kang等研究发现，OA患者软骨损伤区的Adipo R1和Adipo R2表达明显强于非损伤区，即使是同一患者，不同部位软骨细胞的生物学效应也可能不一样。
一般认为血中脂联素水平与体质指数(body massindex，BMI)，特别是内脏脂肪量呈负相关。但目前有关OA和类风湿性关节炎患者的临床研究发现，脂联素水平和BMI在OA患者中并没有相关性，Hao等的研究也发现，OA患者血清中的脂联素水平和BMI并不相关。
这可能是因为血循环中脂联素水平受多种因素的调节，如激素水平、营养状态、药物作用等，且除白色脂肪外，其他组织也能够合成和分泌脂联素，也可能OA本身LLBMI更能影响血中脂联素水平。
关于OA患者血清中脂联素水平明显高于正常人，也有人提出相反的结论，Honsawek和Chayanu-patkul发现在K-L分级晚期的OA患者中脂联素水平反而低于分级较轻的患者，考虑到性别、年龄和BMI等因素后，外周血脂联素水平和病变程度无相关性，但关节液脂联素水平差异仍具有统计学意义。
Yusuf等报道在6年随访中发现高水平脂联素能降低影像学上手OA进展的风险，这与当前大部分研究结果不同，可能是因为脂联素检测方法不同，或是患者入选标准及研究方法不同，或是因为手OA和膝关节OA的病理过程不一致等原因引起。
目前，脂联素在OA中的作用还存在较大争议，有些观点甚至相反。不过大部分研究认为OA的发生与脂联素水平密切相关，其具体机制有待进一步研究。