NEJM述评：他汀类药物与癌症相关死亡率研究呼唤跨学科合作

wjp7739

在本期NEJM杂志中，丹麦Nielsen等人的数据显示患者服用他汀类药物可实质性地降低全因素和癌症相关性死亡率。总体而言，3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，或他汀，是全世界应用最广泛的处方药，经过25年的使用，已经证明其降低心血管事件的有效性，然而代价是一些常见副作用（例如肌肉风湿痛和糖尿病），其中还有一些非常少见（例如肝酶水平上升及横纹肌溶解症）。以往评价他汀类药物与癌症发生率的研究显示，他汀类药物与某些特定癌症类型的发生仅有微弱的联系，或者说，没有证据显示他汀类药物可引发其发生率明显的下降。
这一追踪链接死亡、癌症诊断和药物之间关联的数据库甫一惊艳亮相，即用于从中析取个人服用他汀的患者数据。数据库总共纳入了1995年至2007年间确诊为癌症的295 925例患者。鉴于该项将丹麦所有的癌症人群纳入为研究对象，所以至少对于丹麦而言，该项研究设计具备的强大能力，即使是对于不常见癌症类型，并且选择性偏差小，保证结论推及能力。可是这一研究同事也存在一些主要的局限性。
吸烟会影响到他汀的使用，心血管疾病以及癌症的发生率和死亡率，因此吸烟者的数据是无效的。患有心血管疾病的他汀使用者中可能增加的吸烟频率以及戒烟介入会扰乱他汀与其后的与吸烟相关性癌症死亡率之间的关系。寻求他汀治疗、健康意识较高的人群会要求更多的筛查（乳房X线照相检查和结肠镜检查）或服用更多的阿司匹林或非甾体抗炎症药物（治疗肌痛）或二甲双胍（治疗糖尿病，与他汀服用相关），因而改善癌症结局。对他汀服用者，增加监护会导致其比不服用他汀药物者得到更快的诊断；因为数据不完全以及可能存在的残余混淆，文章作者对肿瘤体积的校正仅会部分改正偏差。
虽然能够考虑到一些重要的全因素或癌症相关性死亡率的相关因素，如性别，年龄，癌症分期，经过既往癌症治疗后的身体状态，关于糖尿病或心血管疾病的过往诊断，其他重要的治疗细节的缺失，以及癌症特征的部分数据（癌症体积，扩散与否，以及治疗相关的状态）均是已知的。但在服用和不服用他汀的人群中，缺失数据的患者的比例是不同的。例如，服用他汀的人群中缺失化疗或放疗相关数据的比例为72%，而从未使用他汀的人群中这一数据则为29%。这预示着服用他汀治疗组和未经他汀治疗组在影响到死亡率的其他途径上，也可能存在差异，这无疑会放大结论的偏差。倾向性得分校正和匹配分析会部分消除偏差，但不会完全消除。此外，研究并没有明显地论及癌症的发生率，因此这些数据也不能被推广至丹麦所有被忽视的族群。
尽管这些发现暗示，不同癌症的死亡率均有持续性及实质性的下降（存在一些争议），但并没有明确的模型可以反映，随着剂量的增加死亡率的减少程度更大。所有这些事件均暗示应谨慎对待本文的结论。作者建议应进行进一步的临床试验，但疑问与证实本文假说的必要性也呼之欲出，凸显了评估现有的他汀试验和队列研究以确定剂量、药物、以及随访时间对治疗有效性以及关于这一重要健康问题的研究的可信性是极端重要的。特别的是，他汀暴露可被不同的途径框定，作者的评论“他汀与癌症相关死亡率的剂量依赖相关性的缺失意味着任意的他汀剂量对减少癌症患者死亡率都是足够的”这以说法也需要得到进一步证实。在开始进一步的试验前，对新近的和潜在的假定效应进行评估有重要意义。
需要新的人口研究来证实在其他人口中获得的发现，还需要考虑治疗、吸烟状态、以及其他风险因子。需要基础医学研究来评估他汀的作用机制。医生急欲明确他汀对心血管疾病和癌症的作用是通过重叠的通路或是独立的通路完成的，通过个性化药物和剂量产生的效应与基因介导的效应是如何产生不同的，以及这些效应是否与脂类降低程度存在联系。
跨学科研究联合生物标志物研究是解决所有相关问题的有效途径。如果研究不能整合上述两个领域，就将可能失去成功的机会。比如当双变量和结局数据缺失时，人口研究中就不能有效收集结果或治疗信息，这个时候就需要先进的组织收集技术的介入。在所有这些案例中，与原始试验及得到更完整的调查数据的支出相比，加入忽略的研究元素的边际成本是极小的。
乔布斯指出科学家并不情愿突破现有的障壁。他提倡以坚实的步伐促进合作。贝尔实验室的自助食堂和马塞诸州研究所都提供了非常规的会议室。癌症研究需要别出心裁。我们寻求的有效的解决方式既非存在又不是在单一原则下有效。我们必须鼓励创新合作，让不同领域的科学家在一起工作时，使每一学科都能发挥最大的能量。