Science：发现全新基因沉默机制

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Science：发现全新基因沉默机制

科学家在研究脆性X综合症的过程中，发现了一种基因沉默的全新机制，文章于二月二十七日发表在Science杂志上。研究显示，阻断这一沉默机制的药物可以防止脆性X综合症的发生。
脆性X综合症是遗传性智力障碍和孤独症最常见的原因，这种疾病在男孩中的发病率更高。二十多年以来人们一直知道，脆性X综合症的致病突变是特定DNA片段的过度重复。但他们并不清楚这些重复片段的致病机制。
Weill Cornell医学院的Dr. Samie Jaffrey教授领导研究团队，对捐献的脆性X综合症阳性胚胎进行研究。他们发现，在胎儿发育的早期，信使RNA粘附到了脆性X基因的DNA上。这样的结合关闭了基因，使其失去活性无法生成蛋白，而这一蛋白对于大脑细胞间的信号传递至关重要。
“发现这一全新的致病机制，令我们感到非常兴奋。”文章的资深作者，Weill Cornell医学院的Dr. Samie Jaffrey教授说。
上述故障发生得非常突然，在妊娠初期，脆性X综合症基因生成的信使RNA粘在其DNA互补链上形成了RNA-DNA双链。这种结构关闭了脆性X综合症基因的蛋白合成，导致细胞缺乏这种至关重要的蛋白。这种基因失活将会持续患者终生。
研究指出，正常脆性X综合症基因中的CGG重复少于200。如果CGG重复超过 200，mRNA就会粘附上来并引发疾病。“这是重复序列的一种特性，超过200个重复时就会发生RNA-DNA的这种相互作用，”Dr. Jaffrey说。
随后，研究人员开始探寻CGG重复的具体致病机制。“传统的研究途径无法解决这一问题，”他说。“引入小鼠和细胞的人类脆性X综合症基因根本不会关闭，无论基因中含有多少CGG重复。”
于是，科学家们从捐献的脆性X综合症阳性胚胎入手，建立了用于研究的干细胞系。“这些干细胞对于研究的成功非常重要，它们帮助我们对胚胎发育阶段的脆性X基因进行了模拟，”文章的第一作者Dr. Dilek Colak说。
研究人员诱导这些干细胞生成大脑神经元，在大约50天的时候，这些细胞的分化情况与11周胚胎的大脑发育相同，而这正是脆性X综合症基因关闭的时候。
研究人员还开发了能够在50天左右结合脆性X基因mRNA的药物。他们惊喜地发现，药物处理后的脆性X基因没有停止正常蛋白的生产。这无疑为人们提供了一个预防或治疗脆性X综合症的治疗策略。“如果发现胎儿携带能引起脆性X综合症的遗传突变，就可以在妊娠期用药物进行治疗。这样也许能够延缓甚至防止脆性X基因的沉默。”他说。
现在，研究人员正在其他三核苷酸重复引起的疾病中寻找类似的RNA-DNA双链，包括亨廷顿舞蹈病（一种退行性大脑疾病）、强直性肌营养不良1和2 （一种多系统进程性疾病）、Friedreich共济失调（一种进程性神经系统疾病）、Jacobsen综合症（一种智力障碍）、家族性ALS（一种运动神经元疾病）等等。
“这种RNA指导基因沉默的全新机制可能涉及了许多其他疾病，”Dr. Jaffrey说。“我们希望能够帮助人们找到可以进行干涉的药物。”