【解读】CA-CANCER J CLIN：小儿癌症治疗与新型靶向药物...

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小儿癌症发展历史及现状

针对小儿癌症的研究及治疗，在过去60年间已取得了卓著成就，也获得了许多突破和进展。数据显示，有超过80%的小儿癌症患者在接受了先进有效的治疗手段后，能够将其存活期继续延长至少5年。尽管如此，癌症却依然是危及小儿健康及生命的最主要因素。尤其对于在治疗过程中所产生的短期或长期的毒副作用，会严重影响患者的身心。幸运的是，经过几十年的研究和努力，科学家在征服癌症的过程中，逐步研发了多种有效且具有低毒副作用的靶向药物，这对于小儿癌症患者来说，着实是好消息。对此，包括政府与医学界人士，以及源于饱受病痛之苦的患者和家庭，正呼吁相关部门加快促进并实现多个癌症研究团体或中心进行协同合作，广泛筹集并投入研究经费于小儿癌症研究，从而研发出更多更新型的癌症靶向药物，为小儿癌症治疗提供更多有效的治疗方案。

小儿癌症研究被认为是医学研究的一个备受重视的领域，并取得了众多突破，从最开始的急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）到肾母细胞瘤（Wilm’s Tumor）与小儿淋巴瘤（Pediatric Lymphomas）等，通过科学家们的努力，这些疾病的治愈率均得到了显著的提高。在上世纪60年代，患有急性淋巴细胞白血病的小儿患者被治愈的概率还不到10%；到如今，患有该病的小儿患者的治愈率已经上升到了近90%（见图1）。

然而，对于其他一些小儿癌症类型，目前却依然没有很好的治疗手段和效果。调查数据显示，40%患有急性髓细胞白血病（Acute Myelogenous Leukemia, AML）的小儿患者因缺乏较好的治疗而死亡；另外，有66%患有高危儿童神经母细胞瘤（High-risk Neuroblastoma）也将因得不到较好治疗而最终死亡；而对于患有脑干胶质瘤（Brainstem Glioma）的小儿患者，情况则更加严重，其死亡率竟达到95%。


经过约半个世纪的基础及临床研究，对于急性淋巴细胞白血病来说，人们已经有能力将小儿患者的5年存活率从原来的4%提升到90%。除了在新型药物方面的研发获得的突出进展外，对于急性淋巴细胞白血病研究的发展作出更大贡献的是在癌症异质性方面的研究。

急性淋巴细胞白血病并非是一种单一性疾病，它是由多种不断交叉作用和变化的疾病所组成的一个“疾病合集”，并呈现出多种生物特性。上世纪60年代，血小板输注对于血小板减少症的治疗有一定的作用。这为患者在接受骨髓抑制**物治疗时提供了很大帮助。因此，在20世纪70-80年代，科学家开始围绕免疫损害宿主的支持性治疗确定了一系列的研究热点领域，包括针对机会感染的预防性治疗、粒细胞减少性发热（Febrile Neutropenia）治疗的标准及系统评估手段等。此后，针对细胞因子的研究也得到了进一步的重视，以及在临床治疗方面的深入研究。在这一系列研究探索过程中，对于病情特别严重的小儿患者的治疗能力也因此得到了很大的提升。

对于那些接受了高强度治疗的小儿癌症患者来说，往往需要付出较大的代价，如急性或慢性毒副作用的侵害。据统计表明，有超过80%的患者在治疗高风险癌症期间，会遭受严重的甚至危及生命的毒副作用的影响。对于接受治疗后呈现5年存活期的小儿患者，其中有超过半数经历了严重并且长期的由疾病或治疗所带来的病痛。因此，尽管人们在小儿癌症领域已经取得了十分显著的成果，但依然需要由相关领域的研发人员继续对于有效且毒副作用小的药物作不断研发，以帮助患者缓解由各类疾病所带来的痛苦。

合作研究亟待建立

对此，由原先相对独立的位于世界各地的研究团队在人们的广泛呼吁下组成了多个专门针对小儿癌症的研究团体，并因此取得了在小儿癌症研究领域更深层次的研究进展和突破。此外，通过组成大型的合作性研究团体，大大提高了小儿癌症患者及其家属对于临床试验的参与热情和积极性。统计指出，有超过60%的小儿癌症患者，其家属很多都会主动提出并参与到临床试验中；而对于一些年龄更小的患者，其临床试验参与度甚至达到了90%。这个比例相较于成人癌症患者的临床试验参与度（3%）要高出很多。基于儿童癌症患者如此之高的临床试验参与度，即使每年被诊断出患有癌症的患者数量不多，却也足以提供给这些大型研究团体研究所需的各项数据，并据此作深入的研究分析。

当然，小儿癌症患者普遍对于临床试验的参与度都很高，但这并不能表明不存在任何限制参与的因素。导致其参与度受限的主要因素包括，其接受临床试验的时间及地区影像，并由此使得患者及其家属参与临床试验受到不同程度的限制。

因此，通过组成大型研究团体，除了能够更加有效地增强研究力量以及提高临床试验参与积极性外，针对小儿癌症的治疗标准及后续应用也因此得到进一步的提高和加强。通过针对小儿癌症的前期临床试验，经评估合格的标准化治疗方法常常作为借鉴而用于治疗其他类型的癌症。因此，小儿癌症治疗相对其他医学领域来说将会变得越来越标准化。众所周知，癌症治疗标准化程度是决定癌症治疗效果的重要因素之一，这因此也成为科学家在开展各类癌症课题项目时所关注的重点之一。

通过由分散的研究团队或组织组合形成的各类合作研究团体，是在小儿癌症研究领域取得众多成就的直接原因之一。但尽管如此，由于在某些领域依然缺乏充分的研究，使得人们亟需一个能够有效解决更多相关科研难题的研究团队的出现。比如，美国国家临床试验网络（National Clinical Trials Network）的就正好满足了目前人们对于解决现存小儿癌症研究及治疗的需求。这个组织是由4个研究成人癌症的研究团队以及1个研究小儿癌症的团队所组成。专家指出，成立国家临床试验网络能够带来的最大的好处是，它同时涉足了成人及小儿癌症领域，并因此大大提高了研究成效，并进一步增加了参与临床试验的癌症患者人数。

新型靶向药物研发

自从伊马替尼（一种抗肿瘤药物）被应用于临床治疗后，一系列新型靶向药物被成功研发并用于成人癌症治疗中。然而，将治疗成人癌症的药物用于小儿癌症患者目前依然是一项极具挑战性和风险的工作。此外，诸如很多新型药物，如靶向表皮生长因子受体通路、血管内皮生长因子通路、间变性淋巴瘤激酶、胰岛素样生长因子受体、Hedgehog(Hh)信号通路等药物，已经经过早期临床测试阶段，其中，有相当一部分药物也已成功应用到实际的临床治疗中。

毒副作用

对于新型药物的研发及应用目前科学家已取得了很大进展，但通过使用新型药物治疗癌症往往还会导致一系列的毒副作用产生。骨髓抑制是患者在接受传统的具有毒性的化学治疗时出现的一个常见的毒副作用，但骨髓抑制在很多新型靶向药物治疗的过程中出现明显毒副作用的概率却相对比较低。当然，这并不是说使用新型靶向药物治疗癌症就不会引起任何毒副作用，只是相比较于传统的化学治疗而言，其影响会小很多。因此，从总体来讲，毒副作用无论是对于成人患者还是小儿患者，其影响其实是相似的，只是其作用强度和频率在两类患者之间会存在较大的差别。

因此，对于小儿癌症治疗药物的研发，尤其是在早期阶段，研究人员需要经历的较大挑战就是建立一套行之有效的管控措施，来尽量减少包括骨髓抑制在内的其他副作用。比如，在研发血管内皮生长因子抑制剂时，就需要考虑到引起高血压等。

液态剂型

对于一些小分子信号传导抑制剂，与成人患者不同，小儿患者通过口服这些药物会存在相对较大的困难。由于液态类剂型药物在小儿患者临床使用方面存在的弊端，给研发人员造成了一定程度的挑战。目前，很多小分子抑制剂通常都是高度不溶的，这使得针对小儿的液态剂型药物的研发变得更加困难重重。但即使研制成功了某种液态剂型的药物，也还是需要通过一系列的临床试验，包括如液态药物的生物药效评估等过程。因此，在药物研发的最初阶段，由于如不同剂型药物在实际应用中存在不同程度的限制，这是药物研发人员需要特别注意的地方。


对此，我们亟需越来越多且紧密的包括药企、监管部门、科学家以及其他投资商的合作，以促进小儿癌症研究的快速进步和发展。同时，进一步提升在该领域的关注度，并引入更多的资源投入，以研究和开发出更多更有效的药物及治疗手段，从而不仅让这些小儿患者得到更加成功的治疗，也将减轻他们在今后人生中因疾病而带来的长期痛苦。（来源：百替生物  作者：陈胜潜）

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