“光遗传学”揭示大脑工作记忆机制

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做心算时，我们的大脑在哪里暂时储存计算的中间结果、以便完成最终运算的？中科院上海生命科学研究院神经科学研究所的一项研究表明，大脑内侧前额叶在其中有重要贡献。该研究阐明了前额叶在记忆学习过程中放电模式变化的规律，为揭开工作记忆这一核心脑功能机制迈出重要一步。

10月24日，中科院上海生命科学研究院神经科学研究所李澄宇研究组在《科学》杂志发表了题为《内侧前额叶在“延迟期间”的电活动对工作记忆任务学习的贡献》的科研论文。这项研究通过干预“延迟期间”小鼠大脑内侧前额叶（mPFC）的电活动影响了记忆任务的学习正确率。

“工作记忆”(workingmemory)是一种重要的短时程记忆，它负责将“正在经历”的信息进行短暂的储存和运用。例如做心算时，大脑需要在一个延迟期对不同位数进行符合运算规则的操作，而中间结果需要在记忆中被暂时存储下来，最后完成相应运算。又如在打电话时，如果被告知一个陌生号码，大脑要在记忆中把它暂时存储下来，然后将电话拨出。实际上，“很难找到一个不需要工作记忆参与的任务，使之成为智能认知的核心组件之一”。研究表明，工作记忆的好坏和人类智商有相关性，工作记忆的缺陷也常在多种脑疾病和衰老过程中出现。

前人在研究中发现，大脑的前额叶（额头后面的大脑区域）神经元的电活动对于工作记忆非常重要。但是，前额叶在工作记忆中的具体贡献机制，目前还是个重要的未知问题。具体的核心困难有两个：工作记忆是“秒”级的记忆，而传统的实验手段操纵神经元会造成长时程甚至永久性的影响，不能实现“秒”级的干预；另外，很多研究中用到的行为学范式无法区分记忆的存储与抉择等其他脑功能。

为了探究这个问题，李澄宇研究组训练小鼠学习一个工作记忆任务，其中记忆的存储与抉择行为在时间上相互分离。在这项任务中，小鼠先后闻到两个一样或者不一样的气味。如果气味不一样，小鼠可以舔水从而得到水作为奖励。小鼠在不做任务时是限制饮水的，因此水是一种奖励。如果气味一样，小鼠则需要抑制自己不去舔水。在闻到两次气味之间，有一段无气味的“延迟期”；而在这段时间里，小鼠需要记住第一个气味，然后才能和后面第二个气味作比较。这一任务的特点和优势就在于这一延迟期的设计，使小鼠无法做出抉择行为，从而可以特异性地研究信息的存储行为。

为了检测在“延迟期间”小鼠前额叶电活动对学习记忆任务的重要性，李澄宇研究组使用了“光遗传学”这项较新的技术。这项技术通过在哺乳动物大脑神经元中表达微生物的感光蛋白，之后神经细胞的兴奋性可以被通过光照而调节，这种调节是在秒级的时间尺度上，并且可以是双向的，即上调或下调其电活动。用光遗传手段，特异性地只在“延迟期间”对小鼠内侧前额叶的神经元进行电活动的上调或下调操作，都会使小鼠的学习正确率下降。有趣的是，一旦小鼠熟练掌握了任务，对电活动的操作就不能再影响做任务的正确率。这一结果表明“延迟期间”前额叶的电活动对学习工作记忆任务有重要的贡献。

这一结果与之前多数研究的结果不同，也就是说前人多数的研究结果认为内侧前额叶皮层在工作记忆任务学会之后还是起作用的。为了解释这种表面上的矛盾，李澄宇研究组用光遗传手段在抉择期间操纵了神经元活动，观察到在学习后期和学会后确实有行为上的缺陷，从而表明前人的结果可能是因为用损毁或药理学等手段在操纵延迟期间神经元活动的同时还影响了抉择行为。这一结果还说明了用具有秒级尺度的光遗传手段研究工作记忆的必要性。

在接下来的电生理记录实验中，李澄宇研究组观察到神经元群体的放电强度在学习期间要比学会以后高，对不同气味记忆的相关性电活动差异在学习期间比学会以后大，而这种差异和小鼠的学习成绩正相关。这说明在学习期间，内侧前额叶的电活动可以参与编码工作记忆的内容。

这些实验结果阐明了前额叶在延迟期间的电活动在工作记忆任务学习过程中的重要性，有利于理解工作记忆这一核心脑功能的机制。作为一个基础研究成果，还需要大量后续的持续性研究才能在改进人类的工作记忆及疾病中的应用等方面取得进展。

《科学》杂志两位审稿人称这项研究的“试验与分析过程优雅而周密”，“多数人都认为内侧前额叶参与了工作记忆的表达过程。这项工作使用了最前沿的实验技术，结果引人入胜、并且很可能是正确的。”

该课题由博士生刘鼎、顾晓炜、朱嘉通力合作完成，实验室的其他成员在试验实施过程中积极参与，都发挥了重要作用。本课题得到中科院、科技部973计划等的资助。

　　“最强大脑”中“一目十行”的神人现象，有着神经科学的基础。记者从中科院上海生科院神经科学研究所获悉，最新出版的《科学》杂志刊登了该所李澄宇课题组用先进的光遗传方法，证明了工作记忆这一核心认知功能所使用的脑区是大脑内侧前额叶，但习得之后则会转去别的脑区执行任务。

　　李澄宇关注的是工作记忆——一种用“秒”来衡量的重要的短时记忆。“它就像电脑里的临时缓存，存放着很多思维的中间结果。”李澄宇解释，比如心算17×24，工作记忆强的人，就能把中间结果存在大脑里，直到得出最终结果。事实上，很难找出一个不需要工作记忆参与的任务；前人的研究表明，工作记忆的好坏和人类智商的高低直接相关，工作记忆缺陷也常出现在老年痴呆、中风、脑衰老等的过程中。

　　以前，科学家只知道工作记忆存在于大脑内侧前额叶，由于实验手段不足，不清楚其中的工作原理。如今，李澄宇课题组利用激光，把对神经细胞的控制精确到秒级，终于确证了大脑中的这群前额叶皮层细胞的功能。“它们只负责工作记忆行为的存储，对抉择行为没有影响。”他说，而且，内侧前额叶皮层在延迟期间的活动只在学习阶段起作用，所以一个人工作记忆能力的强弱，与是否学得快也许有关系。

　　“人类的大脑前额叶占皮层的30%，黑猩猩为20%，而猴子只有10%。”李澄宇说，虽然还需要进行深入研究，但与工作记忆相关的前额叶，很可能对人类的智能行为起过不小的作用。