慢性乙肝抗病毒联合治疗:证据、争议、研究方向

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有效的抗病毒治疗能够极大地改善慢性乙型肝炎患者的预后。然而，治疗应答率低、停药后复发率高、且部分患者出现耐药相关病毒基因突变等问题成为影响疗效的瓶颈。在现有的抗病毒单药治疗的基础上，为进一步优化治疗的应答，不同作用机制、或耐药位点不重叠的抗病毒药物进行联合治疗是一个值得探索的重要选择。这方面的研究虽已取得一些进展，积累了一定的证据，但仍然存在不少争议。

慢性乙型肝炎抗病毒治疗主要分为两大类药物:干扰素和核苷(酸)类药物。可能的联合抗病毒治疗方案包括初始联合、序贯联合、序贯叠加联合等；药物组合上一是不同核苷(酸)类药物之间的联合，主要是利用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物协同治疗的不同病毒群，从而减少耐药突变株；二是核苷(酸)类药物联合干扰素，主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的病毒学和血清学应答，前者直接抑制病毒复制，后者则通过诱导抗病毒蛋白、调节宿主免疫应答而发挥作用。

核苷(酸)类药物联合干扰素治疗的研究目前较少，样本量也较小。有研究结果显示，与聚乙二醇干扰素α－2b单一治疗相比，拉米夫定治疗4周后加用聚乙二醇干扰素α－2b治疗24周，血清HBV DNA不可测的比例、HBeAg转阴率更高。阿德福韦酯序贯或恩替卡韦加用聚乙二醇干扰素－α－2a的治疗在小样本研究中也显示出有前景的结果。其他核苷(酸)类药物与干扰素联合治疗的研究结果不甚理想；替比夫定与干扰素的联合治疗因严重的副作用而被停止；而替诺福韦和干扰素的联合治疗相关研究目前尚在进行中。核苷(酸)类药物联合干扰素治疗的疗效和安全性尚需要更多的证据来阐明。

对于具有高病毒载量特征的初治患者而言，抗病毒药物联合治疗可能优于单药治疗的病毒学应答率。Lok等主持的一项开放、多中心研究，纳入379例(70% HBeAg阳性)核苷(酸)类药物初治的慢性乙型肝炎患者，随机接受恩替卡韦0.5 mg或恩替卡韦0.5mg+替诺福韦300mg治疗，主要观察终点为96周HBV DNA＜50IU/ml患者的比例。结果恩替卡韦和替诺福韦联合治疗组中的HBeAg阳性患者应答比例显著高于恩替卡韦单药治疗组，但这种差异只有在基线水平为HBV DNA108IU/ml的患者中才可观察得到(78.8% vs 62.0%，P=0.018)，而在基线水平为HBVDNA＜108 IU/ml的患者中，两组的患者比例均为83.0%。结果表明联合治疗能为基线水平HBVDNA108 IU/ml的HBeAg阳性患者提供增量效益。

拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗可能提高慢性乙型肝炎患者的HBeAg血清转换率。Dakin等对23篇RCT文章进行Meta分析，拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗的患者血清学转换率最高，优于其他核苷(酸)类药物治疗。拉米夫定联合阿德福韦酯治疗1年时HBeAg血清转换率为28.1%，高于拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦单药治疗。Carey等的研究也支持这一点，406例慢性乙型肝炎初治患者被分为拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组、恩替卡韦单药治疗组和替诺福韦单药治疗组，所有患者血清HBV DNA的基线情况相似，在治疗12个月后，各组的完全病毒学应答率相似(73%、76%和80%)，但拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组的HBeAg血清转换率却显著高于恩替卡韦单药治疗组和替诺福韦酯单药治疗组(21% vs 8%和7%，P=0.06)。

对于拉米夫定耐药的患者，联合抗病毒治疗的疗效优于单药治疗，现有的证据也比较明确一项荟萃分析中，共入选6项临床研究、451例拉米夫定耐药的患者，评估拉米夫定联合阿德福韦酯治疗与恩替卡韦单药治疗的疗效，结果拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者较恩替卡韦治疗患者HBV DNA下降更多更快，而后者病毒突破率更高。因此目前指南也都明确支持对于拉米夫定耐药的患者进行联合治疗。

对于单药治疗应答不佳的患者，加药联合治疗可明显提高病毒学应答，减少病毒耐药突变的发生。EFFORT研究中，研究者将接受替比夫定单药治疗的患者分为两组，第一组患者治疗24周时检测HBV DNA300拷贝/ml，加用阿德福韦酯(应答不佳－联合治疗组)；第二组发生病毒学突破时，加用阿德福韦酯(病毒学突破－联合治疗组)。应答不佳－联合治疗组患者的总体疗效，无论是病毒学应答率还是基因型耐药发生率都明显优于病毒学突破－联合治疗组。因此，应答不佳时如能及时联合治疗，能使更多的患者获益，而不要等到病毒学突破时再行联合治疗干预。

目前尚缺乏加用无交叉耐药药物联合治疗与换用高耐药基因屏障药物单药治疗的头对头研究结果；现有研究数据显示，对于拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦应答不佳的患者，联合阿德福韦酯能够获得良好的抗病毒疗效，且耐药发生率低。慢性乙型肝炎应答不佳的产生机制及其治疗策略有待进一步深入研究。

慢性乙型肝炎患者曾经接受拉米夫定治疗，复发再治时使用单药治疗可能增加耐药风险。韩国学者Kim等将178例患者分为三组：第一组(n=81)为核苷(酸)类药物初治患者，给予恩替卡韦0.5mg/d；第二组(n=31)为拉米夫定经治后无拉米夫定耐药的患者，给予恩替卡韦0.5mg/d；第三组(n=62)为拉米夫定经治后拉米夫定耐药的患者，给予恩替卡韦1.0mg/d。在192周后，拉米夫定经治后无耐药组患者的恩替卡韦耐药发生率为18%，由此可见拉米夫定的暴露史可显著增加再治疗的耐药风险，即使是对拉米夫定经治无耐药的人群。

对经治复发的慢性乙型肝炎患者而言，联合治疗的疗效可能更佳。一项单中心前瞻性对照研究将中国53例拉米夫定停药6个月以上、无耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎复发患者，随机分为两组分别接受拉米夫定单药治疗和拉米夫定联合阿德福韦酯联合治疗12个月，联合治疗组的病毒学应答率显著高于单药治疗组(80.0% vs 42.9%，P=0.006)，HBeAg血清转换率亦显著高于单药治疗组(28.0%vs0，P=0.003)，且未发现基因耐药突变。

由于目前现有抗病毒药物疗效远不能令人满意，不能彻底清除病毒，因此有必要探索包括联合治疗在内的不同的治疗方案，以提高病毒学乃至血清学应答，减少病毒耐药突变及停药复发等问题。研究发现，HBV在患者体内以准种形式存在，准种中不同的变异株有不同的复制能力，新产生的或预存变异株表现出一定的选择优势，产生适应力更强并可以在肝内迅速传播的子代病毒，从而使这些耐药株在抗病毒药物的选择压力下得以逐渐积累并最终成为优势株。姚碧莲等研究发现慢性HBV感染过程中免疫清除期比免疫耐受期具有更宽的HBV变异谱系，随着病程的延长，HBV的准种越趋向于复杂，HBV的准种异质性可能与病毒感染的时间及免疫压力有关另外，宿主的遗传背景差异及免疫应答状态也对抗病毒治疗的应答起到重要的影响因此，联合应用不同作用靶位点或无交叉耐药的抗病毒药物，是目前治疗慢性HBV感染的值得探索的重要策略之一，在临床实践中有一定的实用意义。

当然，目前仍然存在许多问题有待进一步研究，其中包括单用强效低耐药药物与初始联合治疗的血清学转换率、长期组织学改善等比较，联合治疗的最佳药物组合及用药方式，长期联合治疗的依从性及安全性等，这些都需要更多的临床和实验室证据。最终攻克慢性HBV感染还有待于对其发病及治疗应答不佳机制的深入了解，研发新药物、新途径、新靶点，以彻底清除病毒。