甲状旁腺功能减退症有新治疗方法

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一项最新研究显示，新型重组人甲状旁腺素[rhPTH（1-84）]能使半数以上甲状旁腺功能减退症患者每日服用钙和活性维生素D的剂量降低至少50％，同时维持血钙水平正常。研究结果由波士顿马萨诸塞州总医院Michael Mannstad博士及其同事于10月7日在线发表于柳叶刀（Lancet）旗下期刊The Lancet Diabetes & Endocrinology杂志。
背景介绍
甲状旁腺激素（PTH）在调节血钙和血磷水平中起着关键作用，未经治疗的甲状旁腺功能减退症患者，由于PTH生成不足，其血钙水平很低，而血磷高于正常水平，其典型的临床表现为感觉异常和肌肉痉挛，肌肉痉挛疼痛和癫痫发作。
甲状旁腺功能减退症主要治疗方法是补充活性维生素D（骨化三醇）和钙，其目的是促进肠道钙吸收，增加血清钙的水平。该病无法治愈，因此患者通常需要终生服用。由于患者缺乏甲状旁腺激素，钙的重吸收减少，导致钙滤过负荷增加，补充活性维生素D和钙治疗后，常见的长期副作用包括钙在肾脏沉积、肾结石和慢性肾脏疾病。
此前的重组甲状旁腺激素[rhPTH（1-34)] (通用名：特立帕肽；商品名：复泰奥）已获得批准用于治疗骨质疏松症。在过去几年里进行的PTH（1-34）研究证明，PTH替代治疗对于甲状旁腺功能减退症是一种有效的治疗。但它的半衰期很短，只有大约1小时，这是一个很大的缺点。患者需要每天注射给药2~3或采用连续胰岛素泵给药。
新型重组甲状旁腺素[rhPTH（1-84）]由美国NPS制药公司研发。相比rhPTH（1-34)，rhPTH（1-84）在结构上与内源性PTH氨基酸序列完全一致，通过大腿部位注射给药，血钙效应持续时间更长。rhPTH（1-84）已在欧洲获批用于治疗骨质疏松症，尚未在美国获批任何适应症。
研究介绍
本研究是首个rhPTH （1-84）治疗甲状旁腺功能低下症的III期临床试验。有33个研究中心参加，招募甲状旁腺功能减退症至少18个月的成年患者（18至85岁）。近4/5（78％）的参与者为女性。其中，术后并发症是参与者出现甲状旁腺功能减退症的最常见病因（近74％）。
主要终点是24周时达到3个标准：与基线相比口服钙剂量≥50％，与基线相比活性维生素D剂量减少≥50％，经血清白蛋白校正后的血清总钙离子浓度≥基线浓度且≤正常值上限，但最好在目标范围2.0~2.25mmol/ L。
共134例符合条件的患者，先在优化治疗期间调整钙和活性维生素D剂量以达到稳定的血清钙水平后，再将患者随机分为rhPTH （1-84 ）组（n = 90）或安慰剂组（n = 44），分别接受50μg每天1次 rhPTH （1-84）或安慰剂，为期24周。rhPTH （1-84）组有6例、安慰剂组有7例未完成研究。
研究期间，活性维生素D和钙的需要量逐步减少，rhPTH （1-84 ）剂量从50μg增至75μg，再增至100μg（基线至第5周）。
研究发现：
• rhPTH （1-84）组共48例（53％）达到主要终点，安慰剂组仅1例（2％）达到主要终点。
• 两组至少有一次不良事件的患者比例相似（rhPTH [ 1-84 ]组93％，安慰剂组100％），低钙血症、肌肉痉挛、感觉异常、头痛和恶心是最常见的不良事件。
• rhPTH （1-84）组（11％）和安慰剂组（9％）发生严重不良事件的患者比例也相似。
• rhPTH （1-84）组完成研究的84例患者中，第24周时有36例（43％）能够停止服用活性维生素D，口服钙剂量减少至500mg或更少，安慰剂组37例患者则仅有2例（5％）（P <0.0001） 。
• 在16周至24周的维持治疗过程中，rhPTH（1-84）治疗的患者较少报告低钙血症相关的临床症状（33％ [ 95 ％ CI 23.7-44.1 ]和41 ％[ 95 ％ CI 26.3-56.8 ]，P = 0.39 ）。
研究人员得出结论：
• rhPTH（1-84）是一种有效的替代内源性PTH治疗甲状旁腺功能减退症的治疗药物，50μg每天皮下注射是可以接受的起始剂量，可每次增加25μg直至100μg。
• rhPTH（1-84）可能有助于医生使患者血钙水平维持正常而无惧高尿钙。
• rhPTH（1-84）替代全长PTH治疗甲状旁腺功能减退症患者似乎比增加肠道钙吸收更合适，成人和儿科内分泌医生正在热切期待这一药物的新适应症获批和进一步的临床研发。