[转]揭示难治性免疫病罪魁祸首

牙不是笑掉的

用小鼠、实验室培育细胞以及基于一种相关疾病的一些线索，来自约翰霍普金斯大学的研究人员大大增加了对于系统性硬皮病病因的了解，证实某些细胞与它们的结构支架之间的沟通方式发生缺陷是导致这一难治性免疫病的关键罪魁祸首。他们说，这些新认识为有可能开发出治疗这一疾病的药物指明了方向。这项研究发表在 10 月 10 日的《自然》（Nature）杂志上。



在美国大约有 10 万人受累于系统性硬皮病。“直到现在我们对于系统性硬皮病仍知之甚少，且没有有效的治疗策略，许多的患者在确诊 1 年内死亡，”约翰霍普金斯大学遗传医学研究所遗传学和医学教授、Smilow马凡综合症中心主任、霍华德休斯医学研究所研究员Hal Dietz博士说：“我们的研究小组构建出的小鼠模型，使得我们了解了导致这一疾病症状的一系列事件，并且我们希望能够开发出靶向其中一个或多个事件的药物。”

罹患系统性硬皮病的患者会经历突发性的皮肤硬化或纤维化。对于某些患者这种硬化只发生在局限性的区域内，而对于另一些患者则会迅速扩散至全身和如心脏、肠及肾脏等器官。这种内部器官纤维化往往是致命性的。

Dietz说，系统性硬皮病很少会在家族中遗传，因此很难找到它的疾病基因。不知道遗传突变，研究人员无法构建出遗传改造小鼠来研究这一疾病。Dietz研究小组被系统性硬皮病和另一种没那么严重、更为罕见、且也不在家族中遗传的疾病：皮肤僵硬综合征（stiff skin syndrome，SSS）之间的一些相似性所触动，他们认为更多地了解SSS也将能够帮助阐明系统性硬皮病。

在以往的一项实验中，他们确切地找到了导致SSS的遗传突变存在于fipillin-1蛋白的编码基因。fipillin-1在其他结缔组织疾病中发挥作用，在皮肤等某些组织类型中fipillin-1帮助装配了细胞的支架。在SSS患者中看到的fipillin-1特异性改变预计损害了细胞通过叫做整合素（integrins）桥接分子与fipillin-1接触的能力。

在当前的研究中，博士生Elizabeth Gerber构建出了一种小鼠品系，其携带有与SSS患者中发现的相似的一种遗传变异。为了验证研究小组的假说，Gerber还构建出了另一种小鼠品系，其携带的变异已知会阻断fipillin-1与整合素互作。如研究小组所料，两组小鼠均形成了皮肤硬块，并且与免疫反应相关的蛋白质和细胞水平增高——非常像罹患SSS或系统性硬化症的人类。“看起来我们是对的，这种SSS突变通过阻断fipillin与整合素互作，引起了这一疾病。我们另外还发现，两种小鼠皮肤中均有高水平的整合素，我们由此认为他们的细胞正在试图通过生成越来越多的整合素来补偿fipillin-整合素相互作用缺失。”

但这仍然留下了一个问题——最终是什么导致了纤维化：是整合素的水平还是免疫反应？Dietz研究小组通过构建出携带有SSS突变，且整合素人为低水平的小鼠深入探究了这一问题，他们发现小鼠永远不会形成纤维化或是异常的免疫反应。“它们看起来是正常的，”Dietz说。

接下来研究小组尝试用已知可阻断与纤维化和免疫反应相关的一个重要分子的一种化合物，来治疗带有SSS突变已形成纤维化的小鼠，它逆转了小鼠的皮肤纤维化和免疫异常。研究小组还对实验室培育的人类系统性硬皮病皮肤细胞进行了这些化合物的测试，获得了相同的结果。Dietz说，这提出了一种可能性：系统性硬化症患者有可能最终能够用相似的化合物进行治疗。当前的一些药物公司正在对许多在SSS小鼠和系统性硬化症中证实有效的化合物进行探讨，其用于治疗其他的疾病，其中主要包括癌症。

这些结果为该研究小组提出了另一个大问题：哪几种皮肤细胞类型导致了免疫反应失控及纤维化？他们追踪了浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDCs）的活性，这类细胞已知可根据情况抑制或增强免疫反应。

“Dietz的工作给硬皮病患者带来了希望，我们获得了关于硬皮病纤维化过程的一些基本认识。尤其是，我相信在一段相对短的时间内，将有可能在患者身上测试新型治疗，我乐观地认为这样的治疗将会产生深远的影响，”硬皮病研究基金理事会主席Luke Evnin博士说。