Cell：叶酸的跨代效应

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人们早就知道，叶酸缺乏可引起子女严重的健康问题，包括导致脊柱裂、心脏缺陷和胎盘异常。一项最新研究研究揭示，对于叶酸代谢至关重要的一个基因发生突变不仅会影响下一代，还可以损害接下来好几代的健康。此外，研究还阐明了发育过程中的叶酸分子机制。

研究的领导者、剑桥大学滋养层研究中心 Erica Watson 博士《细胞》（Cell）杂志上报告称：“尽管我们的研究焦点是破坏叶酸分解和代谢的遗传突变，但我们认为饮食中叶酸缺乏也将会对数代造成健康影响。”

叶酸缺乏会损害发育，这一点早已众所周知。因此，包括加拿大和美国在内的许多国家，都已实施叶酸营养强化计划要求将叶酸添加到谷类制品之中。然而，直到现在对于叶酸缺乏引起后代各种健康问题的机制仍知之甚少。

Watson 博士表示：“强化计划减小了叶酸缺乏带来的健康效应风险，但却并没有完全消除它们。根据我们的研究，现在我们认为也许要经历数代才能消除叶酸缺乏引起的健康问题。”

由于小鼠以与人类非常相似地方式代谢叶酸，且当小鼠体内缺乏叶酸或是人类分解叶酸所需的相同基因发生突变时会出现相似的发育异常及疾病，来自剑桥大学和卡尔加里大学的研究人员选择了它来作为研究对象。这使得研究人员能够探索叶酸缺乏损害发育，尤其导致健康问题的分子机制。

在这项研究中，科学家们利用了一种 Mtrr 基因特异突变的小鼠。这一基因对于正常的叶酸循环进程至关重要，当它突变时会导致异常的叶酸代谢，引发与膳食叶酸缺乏相似的效应。研究人员发现当外祖母或是外祖父有这一 Mtrr 突变时，他们基因正常的孙子（女）具有形成各种发育异常的风险。甚至在第4代和第5代小鼠中还可以看到这些发育异常。

研究人员在另一项实验中将来自第三代的胚胎移植到一个正常的健康雌鼠体内，他们发现这些发育异常并非是通过基因遗传下来。相反，这些严重的缺陷是由于表观遗传改变遗传下来所导致的结果。

表观遗传是一个开启和关闭基因的重要系统。当像甲基这类的化学物质结合到DNA特异位点上时，可控制哪些基因表达以及它们表达的时间。有趣的是，叶酸循环是确保细胞获得足够的甲基实现正常基因表达的必要条件。表观遗传信息传递就是指将这些表观遗传标记从一代传至下一代，然而每一代后表观基因组绝大部分都会被清除。

研究人员推测，出于一种未知的原因，一些由 Mtrr 突变引起的异常表观遗传标记有可能逃避了这一正常的清除，遗传给了下一代。如果这些调控发育重要基因的异常表观遗传标记遗传下来，那么后代就可能会因为错误的基因开启或关闭而出现异常。

Watson 博士表示：“发现缺乏叶酸的双亲他们的玄孙有可能因此产生健康问题让我们感到很惊讶，这表明‘你祖父母的原罪’可以对你的发育及患病风险造成影响。”

“最重要的是，我们的研究表明疾病通常可通过表观遗传而非遗传方式传递下去，这对于人类的健康具有重大的意义。可以影响表观遗传模式的环境因子，例如饮食和环境中化学制品这类的表观遗传破坏物质等等，也有可能造成长期的数代的影响。”

原文检索：

Padmanabhan N, Jia D, Geary-Joo C, Wu X, Ferguson-Smith AC, Fung E, Bieda MC, Snyder FF, Gravel RA, Cross JC and Watson ED. Mutation in folate metabolism causes epigenetic instability and transgenerational effects on development. Cell, 26 September, 2013; doi: 10.1016/j.cell.2013.09.002