【独家解读】Nature：新胃癌分子分型提供癌症治疗新方向

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胃癌是全球范围内的第四大癌症，第二大致死性疾病，东亚地区的病例占总体的一半以上。当前针对胃癌的治疗方法包括内镜检测、胃切除术、化学疗法和化学放射疗法等。然而，Ⅱ-Ⅳ期的胃癌患者在治疗后仍有25%-40%的复发率。

胃癌作为一种异质性疾病，其一成不变的治疗方法是关键原因，近年来研究显示胃癌的确是作为一种异质性疾病，并且也对其进行了几种分子分型的研究，然而这些研究都只局限于小群体里，并且其它关于分子分型的报道只是在遗传和后生过程的基础上进行研究，这就很难决定在哪个基础上来采用此种分型，所以也就难以在临床上来发挥作用。

研究小组先前就对49例胃癌患者（亚洲胃癌研究群体）进行了全基因组测序，并且发现了复发的体细胞突变。这里我们研究了另外251例原发性肿瘤，包括基因表达谱分析，全基因组拷贝数芯片以及靶向基因测序。他们利用表达数据对四种分子分型进行了定义，这些分子分型与术后基因组改变、存活结果以及复发模式相关。我们证实了在不同胃癌群体中胃癌的分子分型及其预后意义，这也为胃癌的临床前、临床及研究中提供了一种分子分型框架。

首先，研究人员对胃癌的分子分型进行分类，他们对来源于三星医学中心（SMC-2）的300例肿瘤标本进行分析，对表达数据采用主要组成成分分析法并且与一些预设的基因表达特征进行比较（表皮间质转移EMT、微卫星不稳定性MSI、细胞因子通路、细胞增殖、DNA甲基化、TP53活性和胃组织等），通过对一些特征数据的比较，将胃癌分为MSS/EMT，MSI，MSS/TP53+和MSS/TP53-这四种亚型。在之前已报道过的胃癌群体中也证实了这四种分子分型的存在，这预示着这一分子分型在其它的胃癌群体中也同样存在。

其次，研究团队进一步分析这些分子分型与临床表型的相关性，他们主要观察了三种趋势：（1）MSS/EMT亚型显著地在年轻群体中出现；（2）MSI亚型以75%的概率出现在胃窦中，60%以上的本亚型具有肠亚型，50%以上的患者在早期会被诊断出来；（3）相对于其它群体来说，EBV感染频率在MSS/TP53+群体中更高。另外，他们还对这四种亚型进行了生存分析，观察总生存数的大量差异，发现MSI亚型预后最好，其次是MSS/TP53+和MSS/TP53-，MSS/EMT表现出了最差的预后。最后他们利用来自于亚洲肿瘤研究人群（ACRG）和SMC-2人群的临床数据分析了不同亚型的复发模式，MSS/EMT群体复发率高于MSI群体（63% VS 23%）。除此之外，他们观察到复发的第一位点与以下亚型相关：（1）受试者在MSS/EMT亚型中的腹膜种植率（64%）高于其它三种之和（23%）；（2）MSI（23%）和MSS/TP53-（21%）的肝转移率高于MSS/EMT（4.6%）和MSS/TP53+（8%），这进一步加强了此种分类的临床相关性。

紧接着，研究人员对ACRG群体进行了靶基因测序和拷贝数图谱分析，以此来验证ACRG的分子分型是否和特定的分子机制相关，以及体细胞突变是否和每一种分型相关。他们观察到MSI亚型与超突变相关，EMT亚型的突变率较其它MSS群体低，MSS/TP53-亚型中TP53基因突变最高。

最后，研究人员将ACRG的分子亚型与新加坡和TCGA群体进行比较发现除了细胞因子和TCGA C2群体（在新加坡分类中的表达亚型缺失）之外，他们之间具有相似的表达亚型。在新加坡和TCGA群体中没有相同的亚型可以替代ACRG MSS/TP53+和MSS/TP53-群体，他们的所有分析表明ACRG的分类模型是独一无二的。

以上的分子分型在胃癌的临床应用上可以得出如下的一些重要结论：第一，根据胃癌分子分型的分类，分子筛查和治疗发展可以作为一个考虑方向，尤其是当新的靶向药物被开发的时候。目前，分子靶向药物的抗肿瘤功效在临床前期和临床案例中都是作为一个整体的分子分型被研究。例如，PIK3CA突变出现在不同的胃癌分子分型中，但是它们在预后及靶向PIK3CA的抑制剂方面存在差异，这就可能需要考虑不同的分子亚型来解释这一现象；第二，与分子治疗相关的分子改变与亚型分层关联；第三，弥散性的胃癌通常称为低分化和EMT状腺癌；第四，癌症细胞系也是解释这一发现的重要工具。

总的来说，研究者们提供了一个分层框架，这有助于对胃癌患者的治疗方案进行合理的开发，从而为他们提供更有意义的结果。（来源：百替生物 作者：叶秀芬）

原文摘要：

Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes

Gastric cancer, a leading cause of cancer-related deaths, is a heterogeneous disease. We aim to establish clinically relevant molecular subtypes that would encompass this heterogeneity and provide useful clinical information. We use gene expression data to describe four molecular subtypes linked to distinct patterns of molecular alterations, disease progression and prognosis. The mesenchymal-like type includes diffuse-subtype tumors with the worst prognosis, the tendency to occur at an earlier age and the highest recurrence frequency (63%) of the four subtypes. Microsatellite-unstable tumors are hyper-mutated intestinal-subtype tumors occurring in the antrum; these have the best overall prognosis and the lowest frequency of recurrence (22%) of the four subtypes. The tumor protein 53 (TP53)-active and TP53-inactive types include patients with intermediate prognosis and recurrence rates (with respect to the other two subtypes), with the TP53-active group showing better prognosis. We describe key molecular alterations in each of the four subtypes using targeted sequencing and genome-wide copy number microarrays. We validate these subtypes in independent cohorts in order to provide a consistent and unified framework for further clinical and preclinical translational research.

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