Cancer Res：有效治疗乳腺癌的“组合拳”

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癌细胞的失控生长，是因为它们能够劫持细胞的正常生长程序和检查点。通常治疗后，主要的癌症信号通路关闭后将会打开另一个癌症信号转导通路，从而为癌细胞的生存开通一条巧妙的逃生路线。最近，美国凯斯西储大学的研究人员称，从一开始就使用两种药物，可预测和阻断那条备用轨道。相关研究结果，由凯斯综合癌症基础研究中心副主任、药理学系副主席Ruth Keri教授带领，发表在最近的《Cancer Research》杂志。

当然，这种努力不是简单的翻倍。科学家必须选择可精确抗衡癌细胞举动的特定药物。基本上，Keri和她的同事们使用一种药物雷帕霉素（rapamycin），来阻止癌细胞的生长，和另一种药物达沙替尼（dasatinib），诱使癌细胞认为原有的生长仍在迅速进行。

科学家们选择药物雷帕霉素——mTOR（哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白）蛋白的一种抑制剂，和达沙替尼——阻断Src家族激酶（SFKs）的一种药物。有趣的是，当单独使用时，这两种药物在乳腺癌治疗中都未显示出明显的临床疗效。正在进行的临床试验，将达沙替尼或雷帕霉素，与其他疗法相结合，已被证明是有前途的；然而，这项研究首次表明，这两种药物的组合，在治疗乳腺癌可能是有益的。

癌细胞如何生长，雷帕霉素和达沙替尼如何打断这一过程？mTOR发出信号要求癌症特征的细胞快速生长。如果mTOR信号受阻，另一个蛋白AKT（蛋白激酶B），会接管并发信号让癌症继续生长和生存下去。SFKs也与mTOR和AKT合作，发送信号促进肿瘤的生长。

Keri实验室的研究人员发现，达沙替尼可阻断SFKs发送信号，没有SKF信号，AKT就未得到“mTOR信号已被雷帕霉素关闭”的信息。因此，AKT就不知道介入并接管mTOR“发送肿瘤继续增长的必要信号”的工作。

Keri说：“我们发现，如果将这两种药物放在一起，你就能够比单独使用其中一种药物更好地杀死肿瘤。这是重要的发现。使用两种药物，胜过只选择其中一种药物。”

研究人员使用两种不同的乳腺癌小鼠模型，来证明这种药物组合的疗效。磁共振成像（MRI），相同类型的成像，可让研究人员定期观察患者的肿瘤生长。当小鼠最终形成肿瘤时，一个实验组接受雷帕霉素和达沙替尼双重治疗，另一个实验组只用雷帕霉素治疗，而另一个实验组只用达沙替尼治疗，最后一组用安慰剂治疗做对照。

在用雷帕霉素和达沙替尼组合治疗的小鼠中，肿瘤缩小或消失。当接收双重治疗的时候，这个实验组中没有哪一只小鼠经历肿瘤生长。相反，在只接受一种药物治疗的实验组中，小鼠经历了持续的肿瘤生长。在安慰剂对照组中，在整个研究过程中肿瘤都生长迅速。

更糟的是，在接受单药治疗的实验组中，当停止治疗时，在几天内肿瘤会回到它们原来的尺寸，甚至变得更大。当联合药物治疗停止时，肿瘤再生长被大大延迟了数周。Keri说：“双重治疗能明显地延迟肿瘤的再生长。”

Keri和她的团队接下来希望启动一项临床试验，以确定这种联合治疗，在人类中是否也具有小鼠中的同样疗效。第一步将是评估，人类可以是否应对这种药物组合，而不被其毒性压倒。对于他们来说，小鼠没有表现出毒性问题。

Keri说：“我们希望在人类试验中看到小鼠模型中的相同疗效，最终，停止或明显延迟肿瘤的生长。”

参考文献：
Combined SFK/mTOR Inhibition Prevents Rapamycin-Induced Feedback Activation of AKT and Elicits Efficient Tumor Regression

文献检索：doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3627