弥漫性特发性骨质增生症

amapa

弥漫性特发性骨质增生症（DISH），60 余年前由Forestier 和Rotes-Querol 首次详细报告，又称Forestier 病。DISH在临床上并不少见，好发于中老年人，以软组织（主要为韧带、肌腱附着点）部位的钙化和骨化为特征，最常累及脊柱。
病因不明，进展缓慢，在临床上常与强直性脊柱炎相混淆，也易被归为退行性骨关节病的范畴。本文从病因、发病率、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗等方面对DISH进行综述，以供临床医师参考。
1 病因
目前DISH 的病因尚不明确，并且存在很多争论，可能与遗传、代谢、内分泌、解剖结构、环境、药物、营养以及毒素等多种因素存在一定的相关性。遗传因素方面，有证据表明HLA-B8 的单体型（决定不同抗原的基因序列）同糖尿病患者的DISH发生有很大关联。
Tsukahara 等发现COL6A1 基因是日本人DISH发生的敏感基因，是人体骨质增生及脊柱韧带异位骨化发生的原因之一。代谢因素方面，多种代谢疾病或代谢综合征，例如糖尿病、高胰岛素血症、血脂异常、甲状旁腺亢进、高尿酸血症、Paget 病等，被认为能够对骨细胞生长/活性产生影响，引起新生骨质沉积，最终导致DISH这一弥漫性系统性疾病的发生和发展。
环境因素方面，主要包括自然环境及社会环境。空气、饮用水中的氟化物能够对DISH的发展产生影响。人体通过空气、饮水摄入的氟化物，经过吸收，在骨组织中沉积。骨皮质增厚，X线上可见明显的韧带钙化、韧带及骨连接部位骨赘形成，跟骨、肘部、小腿骨间膜周围骨赘形成。
工作相关的骨骼肌劳损导致韧带、肌腱附着点处反复出现微创伤，局部形成慢性炎性环境。局部炎性介质的释放使血管舒张，导致软组织结构形成反复损伤的恶性循环。DKK-1 是成骨细胞增殖的抑制剂，血清低水平DKK-1 与新骨形成密切相关。
Senolt 等研究发现，血清总DKK-1 水平是DISH 患者脊柱受累的严重程度的独立影响因素，而血清功能性DKK-1 对DISH的影响则不明显，因此他们认为DKK-1 在DISH患者成骨过程中起到重要的作用。综上，由于DISH 是以软组织钙化、骨化为特征的系统性疾病，因此任何影响骨形成的因素都可能对DISH的发生、发展产生影响。
2 发病率
DISH的发病率与性别、年龄、人种、种族、文化等很多因素有关。年龄是影响DISH 发病率的重要因素之一。DISH 患者多于50 岁左右发病,发生率随年龄的增长而增加。
Weinfeld 等对1363 例患者的胸片进行回顾性分析，结果表明DISH 发病率在男性患者中，50 岁以上为25%，70 岁以上为35%，80 岁以上为28%；在女性患者中，50 岁以上为15%，80 岁以上发病率为26%。在Holton 等的研究中，65~69、70~74、75~79、≥80 岁的年龄段，DISH 的发病率分别为30%、39%、48%、56%。
可见DISH的发病率随年龄的增长呈现上升趋势。性别是DISH 发病率的一个颇具争议的影响因素。Sarzi-Puttini等报道DISH在男性和女性中发病率之比为2∶1。不少学者也得出相同或相似的结论。然而与此同时，也有很多与之结论相反的研究，有研究者认为不同性别DISH的发病率并无明显差别。
3 临床表现
脊柱及外周关节活动度减低、吞咽困难、神经压迫症状是DISH的三大主要临床症状。
3.1 脊柱表现
DISH 以脊柱病变最为多见，在脊柱中又以胸椎最为好发（40%~80%），其次为颈椎、腰椎。DISH累及脊柱主要表现为前纵韧带、黄韧带、后纵韧带等椎旁部位的钙化和骨化。
DISH 对脊柱韧带的影响有一定的规律：在颈椎，后纵韧带较常受累；在胸椎，前纵韧带最常受累，并且右侧较左侧多见；在腰椎，黄韧带最常受累。
DISH 累及脊柱在临床上可有以下表现：寰枢椎半脱位；腰背疼痛、僵直；吞咽困难；呼吸困难、声嘶；食管梗阻；韧带多节段波浪形骨化可增加脊柱刚性，导致骨质增生、骨量减少；继发性椎管狭窄导致缺血性脊髓损伤；四肢瘫痪等。
Mader 等学者认为腰背痛与DISH 呈正相关。最近Holton 等提出了截然不同的结论，他们对65 岁以上人群进行研究，发现DISH患者腰背部疼痛的程度及疼痛频率要低于非DISH 患者，并且指出用于诊断DISH的椎体水平（即连续3 个椎间隙受累）越偏下，DISH 累及的椎体水平的数目越多。也就是说DISH的严重程度与DISH的发生位置密切相关。
3.2 外周关节表现
Resnick 和Niwayama 在1976 年首先报道了DISH的外周关节受累表现。DISH 外周关节受累有以下特点：①受累关节通常无原发性骨关节炎；②骨肥厚改变的严重程度较原发性骨关节炎严重；③关节周围邻近部位的肌腱、韧带附着点处病变严重；④钙化/骨化部位位于肌腱/韧带附着点而非关节部位。
Resnick 等通过长期的研究发现，DISH 的临床及影像学异常表现的部位与典型骨关节炎的好发部位不同，包括肘关节、腕关节、踝关节以及肩关节。DISH 外周关节骨肥厚改变，对关节比邻结构产生影响，并使关节活动度减低。
外周肌腱端病（常表现为骨化），在DISH 患者中很常见。通常病变较大、质地匀称、皮质清楚，好发于胫骨棘、足跟、髌骨及鹰嘴部位。骨盆部位的肌腱端病尤要引起注意。
有研究表明骶结节韧带、髂腰韧带、骶髂关节上部韧带及髂腰肌在小转子部位的插入点部位的骨化对于DISH有高度特异性。
需要注意的是，有些情况下影像学表现与临床症状可能存在较大差异。大多数情况下肩部疼痛与肩部骨肥厚的程度相关。而Beyeler 等发现DISH 患者肘关节受累程度与局部疼痛的关系并不密切。关
于DISH 的脊柱受累及外周关节受累，目前大多数研究仅仅注重于其影像学表现，而DISH的影像学表现与临床表现之间的关系尚需引起广大研究者的进一步关注。
4 诊断
目前，DISH 的诊断主要基于影像学评估。主要有以下三种诊断标准。诊断标准一：①至少有连续4 个椎体的前外侧缘钙化或骨化；②椎间隙高度正常，无明显椎间盘退变；③无小关节僵硬，无骶髂关节侵蚀、硬化或融合；④广泛前纵韧带骨化。
诊断标准二：①下胸椎连续3 个椎体前外侧缘骨化或钙化；②无骶髂关节侵蚀或僵硬；③伴有骶髂关节周围韧带骨化或髂腰韧带骨化；④受累脊椎的椎间隙高度正常，无小关节僵硬。
诊断标准三：①确诊标准：至少连续4 个椎体前外侧缘前纵韧带连续性骨化（伴或不伴关节僵硬），主要发生于胸腰椎；椎间隙高度正常；无小关节僵直。②疑诊标准：2 个椎体前外侧缘骨化并伴有双侧髌骨表面簇状增生、跟骨骨刺形成、鹰嘴部簇状增生。
第一、二种诊断标准的缺点在于排除了合并的任何退行性椎间盘疾病存在的可能，而在老年患者中不可避免的总有或轻或重的退行性椎间盘病变，因此第一、二种诊断标准过于绝对，存在一定的漏诊率；并且前两种诊断标准不包含对脊柱外关节病变的评估。
而脊柱外关节的病变在第三种诊断标准中得到了体现。诊断标准不同，对于DISH的发病率的评估也便不尽相同，尚需进一步研究确定更为准确、全面、统一的DISH诊断标准。
1998 年，Mata 等基于Resnick 诊断标准提出了一套对DISH进行评估的记分系统，应用类别变量和连续变量，涵盖了对DISH患者脊柱以及外周关节的受累情况的评估。
脊柱评估（根据颈、胸椎侧位X线片和腰椎正侧位X线片）：将每个节段划分为4 类（类别变量）：无骨化、骨化不伴骨桥形成、骨化伴椎间隙不连续骨桥形成、骨化伴椎间隙连续骨桥形成。
测量每个椎体上、下终板间骨化块的大小作为连续变量。外周关节评估方面，主要观察特定解剖部位的重要肌腱、韧带附着部位有无骨赘形成。这些特定的解剖部位包括：肩部（肱骨大结节，肩锁关节、喙锁韧带附着点、关节盂）、肘部（鹰嘴）、髋部（大转子、小转子、髋臼上下缘）、膝部（髌骨上下缘、胫骨粗隆、交叉韧带附着点）、踝部（跟腱附着点、距骨背侧、跟骨跖面）。而关于髂骨和坐骨的评估，主要观察骨盆前后位像上受累髂嵴长度占髂嵴总长度的比例。