再议晚期非小细胞肺癌的维持治疗

rattlebox321

目前，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）有两大治疗新策略：一是根据EGFR基因突变状态、ALK 融合基因表达水平选择一线治疗方案，二是维持治疗。几乎所有的一线化疗药物都已进行过维持治疗的尝试（表1），最终获批的药物为培美曲塞和厄洛替尼/吉非替尼，并被美国国立综合癌症网络指南所推荐。目前业内根据维持治疗研究的阳性结果，极力推崇维持治疗药物进入临床实践阶段。但是，人们应该直面并思考目前维持治疗存在的八大问题。

评估维持治疗金标准：OS还是PFS？

维持治疗是指晚期 NSCLC患者在完成 4~6 个周期一线化疗后疾病稳定、身体状况允许情况下的继续治疗，以进一步推迟疾病进展时间，改善患者生活质量，延长生存时间。以无进展生存期（PFS）为指标评价维持治疗临床效果，具有出现事件快、研究时间短、不受后续治疗影响等优势，但易受检查、时间影响，并存在主观性偏差，易造成试验结果不准确。

更换新药物或使用初始方案中非铂类药物继续治疗均可延长 PFS，但大部分研究显示继续治疗并未延长总生存期（OS）或仅具微弱优势。更重要的是，维持治疗研究所用的药物恰恰已被二线治疗研究证实有效，所以可认为维持治疗组提早接受了二线治疗。

在此类对照组未接受类似有效治疗的研究设计中，仅凭维持治疗组 PFS 获益并不能证明治疗策略的正确性。作者认为，OS 作为维持治疗策略评估的标准和决策更为合理。

提早应用二线药物可否显著延长 OS？

根据维持治疗方案的不同，维持治疗临床试验可分为两种：第一，转换维持治疗，即临床研究从标准含铂双药方案转换为不同的单药方案；第二，继续维持治疗，即继续给予无铂类药物治疗。转换维持治疗的实质是于最佳时机给予二线治疗（早治疗 /晚治疗），而继续维持治疗的实质是以最佳持续时间行一线治疗。

在转换维持治疗方面，理论上试验组（早二线治疗）比对照组（晚二线治疗）患者获益更多，且须保证后者应用了维持治疗药物。但表 1 所列举的维持治疗研究中，仅 Fidias试验设计了早二线治疗与晚二线治疗的头对头比较，且结果显示试验组与对照组患者的OS 差异无统计学意义。

其他4 项转换维持治疗研究中，除SATURN 外（试验组比对照组OS 延长 1 个月），其余研究中两组OS差异均无统计学意义。以上研究不能表明提早应用二线治疗药物可显著延长 OS。
维持治疗中对照组是否接受了充分治疗？
在维持治疗中，对照组患者疾病进展后是否接受了合理的治疗是该类试验成败与否的关键因素。实际上，60% 患者一线治疗失败后无法接受其他治疗，即使进入二线治疗阶段，也不能保证患者可使用维持治疗药物。目前在维持治疗研究中对照组的非标准二线治疗或与维持治疗组的治疗药物不能完全匹配，该偏差影响结果的科学性。
维持治疗可使哪些患者获益？
如果一种药物能够使维持治疗组患者PFS、OS均获益，但分层分析结果显示并非所有接受维持治疗的患者获益均等，那么哪些患者最能从维持治疗获益呢？
SATURN研究结果显示，疾病稳定的患者为受益人群，而一线治疗后疾病缓解的患者完全没有获益。欧洲药品管理局认为，在该前提下厄洛替尼维持治疗应仅限于已出现疾病进展但按照实体瘤 RESIST 评价标准肿瘤增长体积未到 20%的患者。所以疾病进展缓慢但提早接受二线治疗的患者是真正的获益者。
此外，小分子化合物（EGFR-TKI）转换维持治疗是否有益于 EGFR 野生型患者也值得人们关注。INFORM和 SATURN 临床试验显示，酪氨酸激酶突变阳性患者的PFS与突变阴性患者显著不同。一项多中心随机双盲对照Ⅲ b期临床试验评估了化疗 + 贝伐珠单抗治疗后，应用贝伐珠单抗 + 厄洛替尼对比贝伐珠单抗 + 安慰剂组治疗局部晚期或转移性 NSCLC 患者的安全性和有效性。
结果表明，尽管该研究中 EGFR 野生型患者可获益，但与突变型患者相比并不明显。总之，EGFR-TKI 维持治疗 EGFR 野生型 NSCLC 晚期患者获益甚微。
研究设计的最大桎梏何在？
在大多数临床实践中，不参加临床研究的患者在首次发现临床或影像学进展时均有可能接受二线治疗，此时患者肿瘤体积可能只增加了10%~15%。 依照 RECIST 评价标准，纳入维持治疗临床试验的对照组患者需肿瘤增长20% 才符合二线治疗介入标准，而此时疾病可能已进展到患者体能状态下降、合并症或猝死等危重阶段，从而使患者丧失了接受二线治疗的机会。这是临床研究设计和规定压制了常规临床实践决策而产生的后果。
转换维持治疗问题实质是何时应用有效二线药物。不能保证所有对照组患者接受有效药物的二线治疗是研究设计上的严重漏洞。
维持治疗研究设计可否选择6周期含铂方案？
因在第4~6个周期化疗之间常能观察到肿瘤的持续缩小，所以在临床实践中推荐晚期 NSCLC 患者接受 4~6个周期含铂化疗方案或6个周期化疗方案十分常见。迄今所有维持治疗的临床试验设计均是对4 个周期含铂方案治疗患者进行随机分组，并无试验探究 6个周期化疗后维持治疗是否有益。据目前观察，接受4个周期含铂化疗后继续维持治疗的PFS 获益可能与一线治疗6个周期患者获益一致。
今后有必要设计一项关于维持治疗的随机对照临床试验：一组采用4个周期化疗后维持治疗的方案，对照组为6个周期化疗后休息，6个周期双药化疗后维持治疗组也应考虑，才可回答上述问题。
是否需考虑继续维持治疗药物的费效比？
晚期NSCLC一线4个周期含铂化疗结束后，疾病稳定患者可继续予无铂药物治疗即继续维持治疗。与换药维持治疗不同，继续维持治疗解决的是一线治疗的最佳持续时间。
为了进一步提高与改善维持治疗效果，近年开展了多项培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗的研究。虽然观察终点PFS或OS得到一定改善，但是越来越复杂的维持治疗药物组合、越来越长的用药时间导致医药费用过高，患者和医疗保险机构不堪重负。在患者、医疗系统和国家对医疗花费关注逐渐加大的背景下，评价和权衡维持治疗费效比也很重要。
如何设计能客观评价维持治疗核心问题的临床试验？
鉴于上述提及的种种问题，人们需设计更合理的研究来评价不同的治疗方案。首先需确定维持治疗获益应为患者中的某一类人群；风险（包括经济风险）和效益都要明确评估；任何治疗开始前受试者应随机化分组且评估生活质量；一旦非维持治疗组患者出现临床或影像学进展，应接受预先制定的二线治疗方案，以免对照组由于治疗不足影响试验客观评价。疾病进展的判定应采用常规临床实践决策，而非依据 RECIST 评价标准。
结语
未来维持治疗的临床研究应深入可能获益或适合的亚组患者，设计严谨、科学、合理且能独立实施，完善以往试验缺陷，最终还晚期 NSCLC 维持治疗一个真实的面孔。