2013年09月12日 Nature杂志精选

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　封面故事：社会奖赏编码的神经机制

　　Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin

　　本期封面所示为进行社会性游戏的巢鼠(禾鼠)。人们此前一直不知道社会奖赏编码背后的神经机制，尽管需要增强适应性社会互动来在整个演化过程中始终保持这样的行为。Robert Malenka及同事在本文中报告说，在小鼠伏隔核中，肽激素“后叶催产素”对于向“中等多棘神经元”上的激发性传输的社会性增强和一种形式的突触前长期抑制来说都是所必需的。如果“后叶催产素”受体被特意从来自“背缝神经核”(脑中5-羟色胺的主要来源)的输入中删除的话，这种社会性增强就会被中断;通过阻断伏隔核中的5-羟色胺受体，这种社会性增强也会被中断。“后叶催产素”和5-羟色胺系统之间这种协调的活性，为编码社会性增强提供了一个可能的机制，也为进一步研究社会功能失调的神经机制提供了目标。(doi: 10.1038/nature12518)

　　癌症生长调控因子的筛选

　　RNAi screens in mice identify physiological regulators of oncogenic growth

　　这篇论文报告了在一个完好的哺乳动物生理系统(小鼠皮肤)中所完成的首次全基因组活体“RNA干涉”(RNAi)筛选。以前在哺乳动物细胞中进行的RNAi扫描都限于培养的细胞。作者将在胚胎表皮正常生长中所涉及的基因与由Hras致癌基因驱动的异常细胞增殖所必需的基因进行了比较。他们所获得的值得注意的发现包括β-catenin在正常细胞生长中所起的一个负面作用，这与在由致癌基因驱动的生长中需要β-catenin形成对比。从这次筛选中所产生的表皮生长潜在生理调控因子的列表，为未来研究提供了一个丰富资源，也为皮肤癌治疗提供了可能的目标。(doi: 10.1038/nature12464)

　　丙肝病毒感染的人化小鼠模型

　　Completion of the entire hepatitis C virus life cycle in genetically humanized mice

　　在Nature杂志2009年发表的一篇文章中，Alexander Ploss及同事发现，人类基因CD81 和occludin (OCLN)的短时间表达，构成丙肝病毒(HCV)向具有免疫力的小鼠细胞中吸收所需的最小数量的细胞因子。现在，他们报告说，稳定表达CD81 和 OCLN的转基因免疫缺陷小鼠能够维持具有可以测定出的病毒血症的完整HCV复制周期。这一通过遗传手段人化的小鼠模型的获得，为在活体中更深入地研究HCV感染开辟了道路，应能为验证潜在的治疗方法提供一个有价值的平台。(doi: 10.1038/nature12427)

　　Treg细胞的抗肿瘤效应与促免疫效应

　　Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1–semaphorin-4a axis

　　“调控性T细胞”(Treg) 构成有效抗肿瘤免疫的一道屏障。它们的删除能诱导很多肿瘤的减小和清除，但由于这些细胞在免疫系统中发挥重要的平衡作用，所以其删除也会导致失控的自体免疫和死亡。这篇论文描述了semaphorin-4a(T-细胞介导的免疫的一个活化剂)和neuropilin受体Nrp1在Treg细胞上的一种相互作用，该相互作用是Treg细胞限制抗肿瘤免疫反应和治疗已发生的炎性结肠炎所必需的，但对自体免疫的抑制和免疫自稳的维持来说却是可有可无的。至于是否可以通过以Treg细胞为目标来限制肿瘤生长而又不会引发自体免疫，其可行性仍有待确定。两种生物活性也许是不可分开的，但这项工作指出了可以对这一重要系统进一步定性的方向。(doi: 10.1038/nature12428)

　　细菌效应物NleB的毒性机制

　　Pathogen blocks host death receptor signalling by arginine GlcNAcylation of death domains

　　A type III effector antagonizes death receptor signalling during bacterial gut infection

　　以前的研究工作从肠道致病性大肠杆菌识别出一组效应物，它们能抑制宿主“核因子-?B” (NF-?B) 信号作用，而它们当中只有一个，即NleB，是活体中细菌毒性所需的。本期Nature上发表的两篇论文演示了NleB作用的独特机制。它直接以死亡受体信号复合物为作用目标，结合到包括TNF受体、FAS、RIPK1、TRADD 和FADD在内的多种含DD的蛋白的“死亡域”(DD) 上。DD被发现起一个N-acetylglucosamine (GlcNAc) 转移酶的作用，后者修饰一个保守的DD精氨酸，阻断“受体-适配体”相互作用。这些发现表明，GlcNAc修饰是细菌毒性所必需的，能够调控死亡受体信号作用。(doi: 10.1038/nature12436 & doi: 10.1038/nature12524)

　　设计目标蛋白分子的优化新途径

　　Computational design of ligand-binding proteins with high affinity and selectivity

　　当前设计用于医学或生物技术应用的方法，涉及在免疫的动物体内产生针对某一目标抗原的抗体，和/或在对所期望的配体具有预先存在的低亲和性的蛋白上进行直接的演化实验。这篇论文描述了用于小分子结合蛋白的计算设计的一种通用方法，作者用该方法为类固醇“洋地黄毒”(用来治疗心脏病的一种强心苷)设计高亲和性、高选择性结合点。采用该方法，应有可能为合成生物学应用迅速生成小分子受体，为有毒化合物迅速生成活体清除剂，以及为诊断设备迅速生成可靠的配体结合域。(doi: 10.1038/nature12443)　　

　　新的一类磷脂酰丝氨酸运输蛋白

　　Interactome map uncovers phosphatidylserine transport by oxysterol-binding proteins

　　真核细胞被一系列具有独特类脂组成的、在功能上专门化的、与膜结合在一起的细胞器在内部分成不同部分。在这项研究中，Anne-Claude Gavin及同事确定了芽殖酵母中所有类脂转移蛋白的类脂结合特征，发现了一个亚类的以前没有被识别出的“氧甾酮结合蛋白”(OSBPs)，后者在磷脂酰丝氨酸的自稳中发挥功能，运输而不是转移固醇。系统发生分析显示，类似的OSPBs具有广泛保守性，包括在人体中——在人体中它们与包括癌症和代谢综合症在内的病理相关。(doi: 10.1038/nature12430)

　　固氮作用受北大西洋环流支配

　　Changes in North Atlantic nitrogen fixation controlled by ocean circulation

　　可以被生物利用的或“被固定的”氮驱动着浮游植物的生产力及向深海的碳输出。但关于控制固氮的全球速度和空间分布的因素，仍有很多问题有待回答。现在，古生物地球化学数据显示，在过去160000年北大西洋所存在的一个23000年的固氮周期，也许可以通过过量磷的可获得性响应于区域海洋环流由轨道驱动的变化所发生的变化得到最好的解释。(doi: 10.1038/nature12397)

　　来自凝聚态物质的受激X-射线发射

　　Stimulated X-ray emission for materials science

　　“共振非弹性X-射线散射”等方法，是研究材料的基础性电子和振动激发的强大工具，但需要非常高的光子密度来提取相对较弱的有用信号;所需光子密度是如此之高，以至于会损害样品。现在，Martin Beye及同事介绍了利用X-射线自由电子激光在原理上何以能够通过诱导来自样品的受激X-射线发射而绕过这个问题。以硅作为样品，他们发现，这样的激光能从一个固体样品中诱导受激X-射线发射，从而为低能激发及它们在物质中的扩散提供了一个性能卓越的探测工具。受激X-射线发射以前曾在气体中演示过，但其在一个固体系统中的实现应能在实验中提供很多新的可能性。(doi: 10.1038/nature12449)

　　对地幔中硫同位素比的解释

　　Non-chondritic sulphur isotope composition of the terrestrial mantle

　　早期地球地表下物质向地核和地幔层的分化应能反映在残留地幔组成中，因为(否则的话)大部分“喜铁元素”(假设硫也包括在内)早就被液态的地核吸收了。然而，以前对地幔所做的分析显示，稳定硫同位素比与在球粒陨石中所看到的相似，这也许是由于地幔物质来源于陨石的一种“晚期虚饰”(late veneer)作用。但Jabrane Labidi等人在本文中提供的证据表明，地幔的异质硫同位素比与锶和钕同位素比直接相关。作者得出结论认为，这些结果可以通过在“地核-地幔”分化过程中的分馏作用来调和。(doi: 10.1038/nature12490)