生化与细胞所揭示细胞外还原环境调控整合素功能机制

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　8月28日，Journal of Cell Science在线发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈剑峰研究组的最新研究成果，揭示了细胞外还原环境调控整合素α4β7亲和性和信号转导的新机制。

    陈剑峰研究组的张坤和潘有东博士等人发现，将这两对二硫键中的任一对或同时打开可以引起整合素a4b7高度活化；活化后的整合素不具有整合素的经典活化构象，却可以在细胞膜表面自动聚集（integrin clustering）并介导整合素配体非依赖型的outside-in信号转导，从而活化整合素的下游信号，并使细胞在整合素配体不存在的情况下完成铺展。而且，这两对二硫键在一定的还原性环境中（0.1 mM DTT）可以被特异性地还原。因此，在本研究中研究人员发现了一种新的整合素调控机制：在某些特殊的生理及病理，如病原体感染、免疫细胞的活化、抗原呈递等过程中，机体产生的还原性环境将特异性的还原整合素a4b7膝部的两对二硫键，并诱导整合素分子在细胞膜表面的聚集，进而在没有整合素配体存在的环境中活化下游信号通路并介导细胞铺展。

    整合素与配体的结合及其介导的信号转导是受到严格的调控的。这种精确的动态调控的机制一直以来都是整合素研究领域的热点。近期的研究表明，细胞所处微环境的还原条件对免疫细胞的生物学功能非常重要。整合素a4b7表达在淋巴细胞表面是一种重要的淋巴细胞归巢受体。其胞外结构域的结晶结构显示，两对二硫键位于整合素两个亚基膝部的顶点，也是低活性整合素折叠部位的拐点。该二硫键暴露在溶液中，可能接触到还原环境而被打开。