聚酮化合物即插即用模块法助新药筛选

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日前，由中国农业科学院生物技术研究所研究员林敏科研团队与美国亚利桑那大学自然资源和环境学院的天然产物研究中心莫尔纳教授（Molnar）科研团队合作完成的“通过真菌聚酮合酶亚基重排以多样性为导向的苯二酚内酯组合生物合成”研究取得重大突破。

此项研究对于拓宽医药和农业生物活性物质的范围提供了新策略和新途径，具有重要的理论研究与产业应用价值。相关研究论文7月22日在线发表在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上，该所研究员徐玉泉为论文第一作者。

真菌聚酮化合物是一类结构与生物活性多样的次生代谢物，由多亚基的聚酮合酶催化合成，其中苯二酚内酯具有调节生长、抗旱、抗癌和调节免疫系统等多种生物活性。

组合生物合成技术是近年兴起的，通过扩展天然产物结构的多样性，形成新生物合成途径，从而产生非天然化合物的新方法。利用该技术合成聚酮化合物是当前药物研发的热点，但尚出起步阶段。

真菌苯二酚内酯类化合物由一对还原型聚酮合酶（hrPKS）和非还原型聚酮合酶（nrPKS）程序化合成。中美科学家针对目前已经研究清楚的四种天然苯二酚内酯聚酮化合物（monocillin II、resorcylide、lasiodiplodin和curvularin）的模式生物合成途径（见图1），利用组合生物合成技术，通过聚酮合酶亚基重排和随机组合，在酿酒酵母中异源表达新型聚酮合酶，实现一系列“非天然的”的聚酮类化合物的一步合成（见图2），为新一代药物筛选提供新的候选化合物库，同时为揭示天然聚酮类化合物的程序化合成机制奠定了重要理论基础。这种“即插即用”模块化方法可应用于结构多样的全新化学物质的组合生物合成，为新型药物的开发提供了新的技术途径。

下一步，合作双方将在聚酮合酶不同功能结构域的程序化合成机制、非天然合成产物活性的高通量筛选、新型高效生物农药或优质高效抗逆农作物品种的研发等方面开展系统深入的研究。