糖尿病胰岛素治疗的获益与问题

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胰岛素是人体内唯一降低血糖的激素。对于胰岛素分泌或作用缺陷的糖尿病患者，外源性胰岛素对于其血糖控制和并发症防治具有重要作用。随着胰岛素制剂的不断发展和临床应用范围的日益扩大，胰岛素治疗在临床获益的同时伴随着治疗风险的出现，胰岛素使用时机的选择、剂型剂量的确定以及胰岛素使用所带来的相关问题正在引起人们的关注。

胰岛素的发展历程

20世纪20年代多伦多总医院开启了人类糖尿病胰岛素治疗的时代。早期胰岛素从动物胰腺中提取，易产生过敏反应、耐药、高血糖和低血糖反复发生以及注射部位皮下脂肪萎缩或增生，并且不同批次间效价变异大。

随着基因重组技术的发展，人胰岛素成功应用于临床，通过在胰岛素制剂配方中加锌离子或使之与鱼精蛋白结合，可以显著延长胰岛素的吸收和作用时间，以作为基础胰岛素使用。

但短效胰岛素与长效胰岛素均存在缺陷，不能很好地模拟生理性胰岛素分泌。通过基因工程或其他分子生物学方法，对胰岛素分子进行修饰，可得到生物活性和免疫原性基本相同、符合临床需要的超长效或超短效的胰岛素类似物。由胰岛素类似物构建的基础-餐时胰岛素治疗方案更有利于血糖的平稳控制。

胰岛素临床应用

1型糖尿病（T1DM）患者必须给予外源性胰岛素治疗来补充自身胰岛素缺乏。2012年美国糖尿病协会（ADA）建议T1DM的治疗使用多次胰岛素注射（MDI，每天4次基础-餐时胰岛素注射）或持续皮下胰岛素输注（CSII）治疗。

CSII是目前T1DM的理想治疗手段，与MDI相比，CSII可以明显改善血糖控制，减少血糖波动，延缓和减轻并发症的发生发展，提高患者的生活质量。Meta分析显示，CSII较MDI更能降低患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平并减少胰岛素的用量，对青少年和成人T1DM患者均显示相同的效果。由于CSII价格昂贵，受医疗条件、医疗支持等诸多限制，在很多国家和地区依然是MDI占主导地位。

基于2型糖尿病（T2DM）病理特点，2012 ADA糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会（EASD）明确指出，β细胞功能渐进性衰退是T2DM的特征之一，胰岛素补充替代治疗对于长病程的T2DM患者至关重要。我国2013版T2DM防治指南也明确指出，T2DM患者由于口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时，仍需要使用胰岛素控制高血糖，以消除糖尿病的高血糖症状和减少糖尿病并发症发生的危险。胰岛素治疗作为目前T2DM有效的治疗方式得到了国内外多个糖尿病指南和共识的充分肯定。

《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》推荐二甲双胍作为T2DM的一线治疗。考虑到降糖疗效、良好的耐受性、安全性、成本较低等因素，在没有禁忌证的情况下，二甲双胍是糖尿病患者优先的选择。当单独应用二甲双胍不足以达到满意的血糖水平，则需要联合另一种药物。目前认为T2DM开始胰岛素治疗的合适时机是患者应用两种或三种口服降糖药物不能达标，以酮症起病或临床症状明显，血糖或HbA1c水平明显增高。口服降糖药物联合基础胰岛素或预混胰岛素都是中国指南的推荐。

二甲双胍联合胰岛素可以减少体重增加、减少胰岛素的剂量，并且降低大剂量胰岛素带来的“致癌风险”。与二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂联合也可以有效降低胰岛素的剂量和遏制体重增加。磺脲类药物联合胰岛素治疗会增加低血糖的风险。噻唑烷二酮类药物联合胰岛素治疗则会提高心力衰竭的风险，因此一般不予推荐。


结语

胰岛素是第一个有效治疗糖尿病的药物。尽管新型降糖药物不断出现，但现阶段胰岛素在血糖控制方面仍具有不可替代的地位。在过去20年中，对胰岛素新型制剂不断研发和给药手段不断完善，使胰岛素治疗的安全性和有效性有了很大的提高。随着相关研究的深入，未来胰岛素治疗将会更加有效、简单、安全，然而临床上最需要关注的依然是患者和时机的选择以及应用胰岛素的个体如何更多获益。