Nature免疫学：揭示炎症扩散机制

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来自德国和西班牙的两个研究小组独立发现，细胞通过释放对细胞因子成熟起至关重要作用的一种细菌大小的蛋白质团块ASC斑块（specks）导致了炎症扩散，两篇研究论文发表在6月22日的《自然免疫学》（NatureImmunology）杂志上。
这一蛋白质聚集体是负责感知病原体和细胞损伤，激起先天免疫炎症的炎性体（inflammasome）的一个组件。过去研究人员认为，炎性体只在单细胞内起作用，最新的研究表明，ASC斑块可以影响细胞外的炎症。该研究小组还发现巨噬细胞可以摄取释放的ASC斑块，由此导致了炎症反应持续存在。

研究人员指出，ASC斑块普遍存在于罹患某些炎症性疾病的人们的组织中，可作为药物靶点来减轻炎症，或是作为这些疾病的诊断生物标记物。

凯斯西储大学细胞生理学家GeorgeDubyak（未参与该研究）说：“他们的研究结果可帮助解释细胞和病原体之间相对局限性的接触，或是细胞损伤产物可导致普遍炎症的秘密。这一炎性体斑块有可能成为了细胞内信号传导的载体。”

迈阿密大学Miller医学院生理学和生物物理学教授RobertKeane（未参与该研究）说：“我认为这是了解炎性体激活后炎症实际扩散机制的急需信息，它为我们提供了现在尚未探索的许多可供干预的活性。”

ASC是一种可溶性的蛋白质，通常情况下分布于整个细胞中。当细胞遭遇微生物威胁或组织损伤迹象时，ASC快速聚合形成一种微米宽的团块，其是炎性体的组成部分。ASC斑块可激活caspase-1，后者将细胞因子IL1-β前体裂解成它的成熟形式。

这两个德国和西班牙研究小组都是在从事其他研究项目时遇到了ASC斑块。德国波恩大学先天免疫研究所所长EickeLatz和同事们观察发现，人类单核细胞和小鼠巨噬细胞具有荧光标记的ASC。他们指出ASC斑块在细胞外积聚的同时，细胞经历了焦亡（pyroptosis）——一种使得感染细胞杀死自身的细胞死亡形式。

并且，研究人员发现ASC斑块在细胞外持续帮助了IL1-β成熟。巨噬细胞摄取来自胞外间隙的ASC斑块，ASC斑块激活了巨噬细胞自身的炎性体，重新启动整个过程，扩大了炎症。

无论是在细胞外，还是在被巨噬细胞吸收时，ASC斑块似乎都在招募其他自由漂浮的ASC蛋白，这种方式类似于朊蛋白招募其他的蛋白。

当研究人员将荧光ASC斑块或荧光微球注入到小鼠的体腔或耳朵内时，他们观察到ASC斑块招募了炎症免疫细胞，将铜绿假单胞菌注入到小鼠足垫（footpad）中诱导出了ASC斑块释放。

同时，西班牙VirgendelaArrixaca临床大学医院的免疫学家PabloPelegrín和同事们发现，在他们激活小鼠巨噬细胞炎性体后，细胞在焦亡过程中释放出了ASC和其他的炎性体组件。这些炎性体组件在细胞外活化，吞噬它们的巨噬细胞很快获得了自身的活化炎性体。

Pelegrín说：“我们认为这是一个向其他细胞发出警报的信号。它们释放这些元件在其他细胞中激活了相同的级联反应。”

Pelegrín和同事们调查了ASC斑块在罹患吡啉相关周期热综合征(Cryopyrin-AssociatedPeriodicSyndrome,CAPS)的患者体内的作用。CAPS是由于一种炎性体组件功能获得性突变所引起的罕见炎症性疾病。他们发现CAPS患者在身体健康时血清中具有正常水平的ASC斑块，而在疾病发作时ASC斑块水平较高。

波恩大学的Latz和同事们调查了ASC斑块在炎症性肺疾病中所起的作用，发现吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病(COPD)小鼠相比对照具有更多的胞外ASC斑块。来自COPD和肺炎患者的细胞外液也有ASC斑块。

研究人员提出，ASC斑块可以作为疾病的诊断性标记物或是药物靶点。“如果你能找到一种方法来限制或减少这种炎症周期，减慢ASC斑块形成或是缩小斑块的大小，这有可能会对治疗非常有帮助，”美国国家过敏和传染病研究所结构免疫学家T.SamXiao（未参与该研究）说。

Latz警告说，有可能类似于抗体标记的细菌，一些抗体实际上促进了巨噬细胞摄取ASC斑块。而生成一些可阻断ASC斑块作用，且不刺激其他细胞吞噬它们的抗体是有可能实现的。

Dubyak提出了阻止具有活化的炎性体细胞焦亡的另一条途经：即首先防止ASC斑块逸出。他补充说，下一个重要的步骤是理解健康组织是如何抑制炎性体诱导的炎症的。

他说：“许多过去对我们而言没有意义的炎性体生物学，正开始显现出它们的价值。”

（生物通：何嫱）