南京医科大学Hepatology肝癌研究新成果

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近日来自南京医科大学和卫生部活体肝移植重点实验室的研究人员在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上发表了题为“Estrogen-sensitive PTPRO expression represses hepatocellular carcinoma progression by control of STAT3”的研究论文，证实雌激素敏感的PTPRO表达通过调控STAT3抑制了肝癌进程。

文章的通讯作者是南京医科大学的孙倍成（Beicheng Sun）教授，其主要研究方向为雌激素及其受体在肝癌发病性别差异机制；以及Wilson病基础与临床。以第一及通讯作者在国外SCI收录杂志发表论文20余篇，总影响因子100分，他引122次。第一完成人获江苏省科学技术一等奖1项，二等奖1项。

肝细胞癌（HCC）是全世界最常见的癌症类型之一，在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。肝癌易发生早期转移，且有浸润至邻近及更远组织的倾向。肝癌的预防和治疗是世界性难题，至今仍缺乏有效治疗手段。因而肝癌发生发展的机制研究受到国内外医学界和生命科学界的广泛关注。

近年来越来越多的研究表明，酪氨酸磷酸酶(PTP)功能下调与人类多种不同类型的肿瘤发生密切相关。且在决定细胞酪氨酸磷酸化水平中蛋白酪氨酸磷酸酶起着显著的作用。受体型蛋白酪氨酸磷酸酶O(protein tyrosine phosphatase receptor-type O,PTPRO)是PTP类家族的成员之一。研究表明其在神经组织发育、肾小球足细胞的分化、肿瘤抑制等方面发挥较为重要的作用。在肺癌、肠癌等多种肿瘤细胞中PTPTO基因会被逐渐甲基化而沉默。

在新文章中，研究人员旨在阐明PTPTO在肝癌中的作用和分子机制。研究人员在180对（包括120名男性和60名女性）临床肝癌样本中证实相比邻近组织PTPRO的水平显著减少，男性性邻近组织中的PTPRO水平低于女性。进一步研究发现雌激素受体α(ERα)能够作为转录因子上调PTPRO的表达。此外，通过体外实验研究人员证实转导PTPRO基因的肝癌细胞系细胞增殖受到抑制，凋亡升高。体内实验证实在ptpro−/−小鼠中肿瘤数目和大小增加。在接下来的机制研究中，研究人员证实作为肿瘤抑制子，PTPRO通过Janus激酶2(JAK2)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)去磷酸化作用下调了信号转导和转录激活因子3（STAT3）的活性。

研究结果表明PTPRO表达受到ERα的调控，PTPRO表达异常可导致肝癌细胞病理性缺陷和性别偏倚。在肝癌细胞中PTPRO是通过失活STAT3来发挥肿瘤抑制作用的。

新研究阐明了PTPRO在肝癌分子发生机制中的作用，为了解肝癌恶性程度和进展以及判断预后等方面提供了重要的理论依据。