Thorax：急性肺栓塞治疗难点解读

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一、引言
尽管目前已有若干关于急性肺栓塞（PE）的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案。为填补指南中这方面的不足，来自英国皇家海莱姆医院的Condliffe教授等联合该院内科和血液病学医生，提出了与急慢性PE相关的14个临床治疗难点，并综合当前证据、指南和自己的临床经验，提出了切实可行的治疗建议。
该建议涉及的讨论范围包括：次大面积PE、近期中风或手术后PE、心脏骤停患者溶栓药的剂量选择与应用、外科或导管介入治疗、初始溶栓失败、妊娠期PE、右心房血栓、植入腔静脉过滤器的作用、偶发及亚段PE溶栓剂量的使用、急慢性PE区分、早期出院和新型口服抗凝剂等多个方面。
8位医师整理了一份当前急慢性肺栓塞疾病治疗临床实践中面临的14个难点，通过PubMed对各项治疗难点进行检索并初步审查，根据检索结果撰写治疗草案，经过讨论并结合自己的经验最终制定了推荐治疗建议。由于患者数量有限以及报告偏倚等局限性，根据现有文献对治疗难点得出明确的结论存在困难，所以本文提出的建议主要基于目前的专家共识。相信该文可为临床医生答疑解惑，带来很大帮助。
二、PE严重程度定义
该综述采用美国心脏协会（AHA）分型方法对PE的严重程度进行定义。大面积PE定义为：急性PE出现持续性低血压（收缩压<90mmHg且持续时间> 15分钟），或需要应用正性肌力药物，或有休克征象。次大面积PE定义为：右心室（RV）功能障碍和/或存在心肌坏死的证据。无以上征象的患者则定义为PE低风险。
三、临床难点
1. 次大面积PE
先前发表在Thorax杂志上的论文引发了对血压正常的PE患者全身性溶栓的争论。临床试验表明，溶栓治疗可改善血流动力学并加速血凝块溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明确。最近一项大型国家登记注册中心数据研究显示，溶栓治疗可导致血压正常的急性PE患者死亡率增加。因此，筛选溶栓患者需要考虑其风险分层。
PE严重程度评分系统，如PE严重程度指数（PESI），可以明确与患者预后不良相关的临床特征。欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐使用超声心动图、CT、B型尿钠肽、肌钙蛋白等评估右室功能不全或心肌局部缺血，以帮助风险分层。深静脉血栓形成（DVT）也被认为与预后差相关。综合考虑这些因素，基本可确定30天内死亡率>20%的高危人群。
2004年一项关于大面积和次大面积PE溶栓治疗随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，9.1%的患者溶栓后出现严重出血，0.5%的患者出现颅内出血（ICH）。最近一项关于替奈普酶治疗次大面积PE（PEITHO）的大型 RCT表明，其严重出血率为2%，颅内出血为6.3%（单独应用肝素时分别为1.5%和0.2%），并且< 75岁的患者出血风险和死亡率均较低。
推荐治疗方法：次大面积PE患者不推荐常规进行溶栓治疗，但通过PESI评分对单个或多个预后不良因素以及是否存在增加出血风险的因素进行评估后，可选择合适的患者进行溶栓治疗。
2. 近期手术、颅内占位性病变或卒中患者溶栓
2.1 近期术后溶栓
共筛选出25篇相关报道，涉及近期接受较大手术且应用那沙普酶溶栓的患者64例。患者术后1周和2周接受溶栓治疗大出血的发生率分别大于50%和20%。 美国胸科医师学会（ACCP）指南将近期手术（不包括近期脑部或脊椎手术以及外伤）作为溶栓的相对禁忌证，术后2周出血风险显著降低。
2.2 存在颅内占位性病变时溶栓
一项涉及12例颅内肿瘤并接受溶栓治疗患者的研究中，只有1例患者（8.3%）出现ICH。Guillan等报道了5例卒中患者接受全身性溶栓治疗后，均无出血并发症。脑出血的风险取决于肿瘤的类型和部位，临床病理学研究表明，转移性黑色素瘤自发性颅内出血的风险为50%，少突神经胶质瘤为29.2%，脑膜瘤为2.8%。
2.3 近期局部缺血性卒中
根据ACCP和ESC指南，局部缺血性卒中后3或6个月内是溶栓治疗的禁忌症。但一项研究对卒中后3个月内发生PE的患者进行溶栓治疗，发现患者ICH的发生率并未增加。
推荐治疗方法：患者术后1周内出现大面积PE，推荐应用机械方法处理。术后1-2周内溶栓的风险可能取决于手术性质。近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌症，但目前尚没有数据量化的卒中后溶栓治疗时间表。特定的颅内占位性病变，如脑膜瘤，也不影响溶栓治疗的决策。
3. 急性脑梗塞
由于反常栓子通过未闭卵圆孔（PFO）导致同时出现卒中和PE者很罕见，而急性PE患者随后出现卒中则更常见（1%-10%）。PE是卒中后2-4周最常见的死因。不应用抗凝剂，大出血也可转变为低风险的点状出血。而卒中后早期低、中剂量的肝素应用与出血转变相关。
卒中指南建议推迟抗凝治疗，对于房颤合并局部缺血性卒中的患者应在2周后进行抗凝，而对于合并PE的患者其抗凝治疗意见并不统一。英国卒中指南推荐近端DVT或PE时应予以抗凝，而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗。
推荐治疗方法：应评估患者的风险获益比。但常规做法是对所有的脑梗塞和PE患者进行抗凝治疗。PE患者伴有原发性出血性卒中或近期显著出血转化时，可考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝。
4. 使用低分子量肝素时溶栓剂和剂量的选择
涉及尿激酶、链激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（阿替普酶、瑞替普酶、去氨普酶和替奈普酶）等。阿替普酶是PE应用最广泛的溶栓剂，患者体重≥65kg，推荐剂量为1-2min内给予负荷量10mg，随后2h内给予90mg。患者体重<65kg，总剂量为1.5mg/kg（如体重60kg的患者，应先给予负荷剂量10mg，随后2h内给予80mg。
已接受肝素治疗的患者，阿替普酶治疗前应停用肝素，检查活化部分凝血活酶时间（APTT）。阿替普酶治疗后2小时，当APTT比率<2×正常值上限时重新应用肝素。若溶栓的临床反应良好，溶栓治疗24小时后改用低分子量肝素（LMWH）。
如上所述，如果溶栓前应用低分子量肝素，每日一次和每日两次给药分别推迟至最后一次注射LMWH后18小时和8-10小时再开始溶栓。两项半量阿替普酶治疗次大面积PE的RCT研究表明，与单用抗凝剂相比，溶栓疗效较好且未增加出血风险，其与标准剂量抗凝治疗疗效相似，但出血风险降低。
推荐治疗方法：如果PE患者有溶栓治疗的适应症，阿替普酶10mg静注后，继以90mg于2小时内给予（最多不超过1.5mg/kg）维持。如果有溶栓指征，但出血风险高，则考虑使用半量方案。
5. 有心跳骤停或心跳骤停前表现但无确切PE放射学证据
临床怀疑PE急性恶化、不适合行CT肺动脉造影（CTPA）的患者，超声心动图检查表明急性右心超负荷，提示可能为急性PE。溶栓治疗可改善曾患心脏病且确诊或怀疑为PE患者的自主循环和存活率。
英国胸科协会指南推荐，对心跳骤停或有心跳骤停前表现的患者应用50mg阿替普酶。有症状的患者循环恢复后也可行紧急肺动脉栓子切除术。心跳骤停原因不明的患者心肺复苏时禁止溶栓治疗。大型RCT表明，原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与死亡率下降无关。
推荐治疗方法：确诊或怀疑PE的患者，出现心跳骤停或心跳骤停前症状时应予以溶栓治疗。
6. 溶栓禁忌者的手术和非手术治疗
重症PE合并持续血流动力学障碍的患者，若存在溶栓治疗禁忌症，应考虑通过开放手术或导管为基础的方法进行取栓。老年病例外科手术取栓死亡率>20%，但也有一项包括47例患者的研究报道其术中死亡率为6%。
导管介入疗法包括导管机械破碎、超声波或加压注射。血栓切除或应用其他技术后可通过负压吸引抽出血栓碎片，近期一项荟萃分析发现其成功率为87%。
局部血栓内溶栓占67%，临床成功率高，推测原因可能是血栓破碎后其与溶栓剂接触的表面积增加。导管介入治疗的主要并发症包括肺动脉破裂和大咯血，发生率为2.4%，而栓子碎片导致的血流动力学恶化则无法预测。
虽然荟萃分析表明严重出血的发生率很低（594例患者中有18例非颅内出血需要输血，1例颅内出血），但存在全身性溶栓禁忌症的发生血栓内溶栓出血的风险仍不明确。
对溶栓、手术取栓和导管为基础的干预措施初始治疗大面积PE进行比较的数据很少。目前指南限制外科栓子切除，只允许在溶栓失败或存在溶栓禁忌症时应用。将外科栓子切除术扩大到大面积PE的初始治疗已经越来越得到重视，但仍需要随机临床试验数据加以证实。
推荐治疗方法：对比存在明显全身性溶栓禁忌症的大面积PE患者初始治疗方法的数据比较匮乏，需依赖于心胸外科和导管介入治疗。
四、结语
本文推荐的治疗方法主要基于对现有证据和指南的审查以及作者的临床经验。各种不同的临床情况往往使医生很难根据急性PE指南做出恰当的治疗选择。同时，许多临床难点的证据并不充分，且可能受潜在报告偏倚的影响。对患者的治疗需要评估其临床风险和获益，且应充分考虑干预措施的局部可行性。