Science：以新视角阐析抗生素耐药形成机制

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Science：以新视角阐析抗生素耐药形成机制

利用细菌生长定量模型，加州大学圣地亚哥分校的一个生物物理学家小组发现了，抗生素耐药通过一种异乎寻常的途径使得细菌能够在抗生素存在的情况下繁殖。相关研究发表在11月29日的《科学》（Science）杂志上。

抗生素耐药是存在于美国医院和医护疗养所中的一个日益严重的健康问题。2个月前，美国疾病控制和预防中心发布了一个发人深省的报告，估计去年在美国抗生素耐药菌导致了超过200万例疾病，大约23,000人死亡。报告称，治疗这些感染去年给美国已不堪重负的卫生保健系统增加了200亿美元的经费支出。

公共卫生官员现正采用多种方法来限制细菌抗生素耐药扩散——例如限制在家畜中使用抗生素，控制抗生素处方以及针对耐受常规药物治疗的细菌开发新药。而了解细菌生长以及耐药性进化的机制，使得科学家们能够靶向进化过程本身，也能帮助阻止其散播。

加州大学圣地亚哥分校的科学家们说：“了解具有抗生素耐药性的细菌能够在抗生素存在的条件下生长的机制，对于预测耐药性扩散和进化具有重要意义。”

在这项研究中，研究人员发现一种模式大肠杆菌菌株中的抗生素耐药基因表达，取决于细菌菌落的生长状态与耐药机制效力之间的复杂关系。

该研究的领导者、物理学和生物学教授Terry Hwa 说：“在对一种药物形成完全耐药的过程中，细菌菌株通常首先获得的是一种效力非常有限的机制。尽管研究人员已经投入了极大的努力来逐个阐明一种药物是如何抑制细菌生长，以及一种抗性机制是如何中和一种药物的作用的，但对于耐药性朝着全力进化这一重要阶段，两者是如何相斗的却所知甚少。”

根据Hwa所说，由于细菌耐药的程度取决于细菌的生长状态，细菌的生长状态取决于药效，而药效又取决于耐药性自身的表达，药物和耐药之间的相互作用非常复杂。研究人员认识到就一类常用药物而言，这一循环关系链有效发挥作用，提高了细菌对中间范围药物剂量的耐药效力。

利用预测性的定量模型，帮助引导了研究人员制定出临界实验评估这种复杂性。在他们的实验中，研究人员采用了“微流体”设备来维持不同药物剂量。在这样的严格控制环境中培育出了对一种抗生素具有不同程度耐药的大肠杆菌细胞，利用这种“微流体”设备，研究人员可以操控微量的液体，这使得他们能够持续观察个别细胞。Hwa和研究小组发现针对广泛的药物剂量，遗传相同的细菌细胞显示出显著不同的行为：尽管相当大一部分携带者耐药基因的细胞停止了生长，另一些细胞仍以高速继续生长。根据研究人员数学模型预测，这种称之为“生长双稳态”（growth bistability）的现象，既取决于环境设定的药物剂量，又却取决于菌株遗传组成设定的菌株耐药程度，在进化过程中总在发生变化。

Hwa 说：“揭示这种行为生成了一些关于耐药演变的认识。有了这一模型，我们可以记录下耐药性是如何获得的，定量评估药物的效力。”尽管这一模型是针对一类药物和一种耐药机制所建立，Hwa认为，在所有致病细菌物种中建立所有常用药的预测模型是重要的。

他说：“我希望，能够将这一信息传递给制药公司和医院，这里有一种富含信息的、定量方法可以观测一种药物对细菌的作用，以及当细菌试图获得耐药性时采用一种药物治疗它们的后果，并可将这种方法整合到临床相关背景下的设计和药效评估中。”

Hwa说，了解药物和耐药之间相互作用的原理，不仅对于抗生素发展至关重要，对于了解其他疾病耐药性出现也至关重要。一个突出的例子就是，耐药癌细胞系的快速出现，这是导致许多癌症药物治疗失败的根源。