NEJM：寒冷性荨麻疹或为显性遗传病！

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文献标题：Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. [免费全文]
文献来源：N Engl J Med. 2012 Jan 26;366(4):330-8.
期刊影响因子：53.484

        美国国立卫生研究院和国立人类基因组研究所等多家机构支持的一项家系基因组研究显示：包括寒冷性荨麻疹在内的多种自身免疫性疾病可能与PLCG2基因突变相关，且属于显性遗传性复合疾病中的一型。该研究成果发表在1月26日出版的《新英格兰医学杂志》（The New England journal of medicine）上。



图 Clinical and Immunologic Manifestations in Patients with Phospholipase Cγ2–Associated Antibody Deficiency and Immune Dysregulation (PLAID). [图引自原文献]


       此研究基于孟德尔法则（Mendelian analysis）对于免疫调节障碍分析对宿主防御及免疫耐受相关的分子途径的论述。

       此次的研究对象是3个家系，他们是一组对感染和自身免疫性疾病敏感的显性遗传性复合疾病家族，往往合并寒冷性荨麻疹或合并某些抗体缺乏。

       采用的研究手法是：免疫表行分析法（包括流式细胞术、血清免疫球蛋白及自身抗体分析、淋巴细胞刺激、酶分析）和遗传研究[ 包括连锁分析、定向桑格测序(targeted Sanger sequencing)以及针对子一代全基因组测序 ]。

       研究显示，所有受试者均患有寒冷性荨麻疹，其它的临床表现多种多样。包括：特应性肉芽肿、自身免疫性甲状腺炎、抗核抗体阳性、窦肺感染（sinopulmonary infections）以及常见的变异型免疫缺陷；血清中IgM、IgA水平，外周循环中自然杀伤细胞以及种类转换的记忆性B细胞的数量下降。

       连锁分析显示，其中一个家族中16q染色体上的一个7-Mb候选基因区间，与一个小型疾病相关基因家族中的3.5 Mb单体重叠。这个区间包括PLCG2基因 [ 该基因编码磷脂酶Cγ2（PLCγ2）——一种在B细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞中表达的信号分子 ]。表达PLCG2的细胞在37°C 时信号传导减弱，但在低于生理体温时信号传导增强。

       互补DNA测序显示，有两个家族杂合子转录物缺乏外显子19，在第三个家族中缺乏外显子20～22。

       基因组测序结果，识别出与疾病共分离的3个不同的框内缺失。这些位于编码自身抑制域区域内的基因缺失，可产生具有结构性磷脂酶活性的蛋白产物。

       研究最终得出结论：PLCG2 中的基因组缺失引发PLCγ2功能激活, 导致多个白细胞亚群中信号传导异常，并导致了一种免疫紊乱（包括免疫过度和免疫缺乏双重状态）表型的出现。