单基因遗传性智力障碍Angelman综合征的细胞机制

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       1月2日，Journal of Neuroscience发表了中科院上海生科院神经所熊志奇研究组题为“Angelman综合征蛋白Ube3a调控锥体神经元树突的极性发育”的研究成果。该工作由博士生苗盛及合作者在熊志奇的指导下完成。
       Angleman综合征是由UBE3A基因的表达缺失所导致的一种严重的神经系统发育性疾病，患者表现发育迟缓和智力低下、癫痫、共济失调、语言障碍等症状。
作为哺乳动物皮层的主要兴奋性神经元，锥体神经元具有高度极化的树突形态，其树突由一支较长的顶树突和若干较短的基树突所构成。这两类树突在结构上的特化决定了它们在信息整合上的功能特异性。然而，目前对树突形态极化发育的分子机制知之甚少。
       在这项研究中，作者以小鼠为模式动物，运用RNA干扰、胚胎电转、单细胞biocytin染料标记等手段，揭示了Angelman综合征蛋白Ube3a在树突极性发育中的崭新功能。Ube3a基因在胚胎期和生后早期的大脑中有高水平表达。使用胚胎电转的手段降低其在锥体神经元中的表达水平，从生后第三天开始，选择性地抑制了的锥体神经元顶树突的优势性生长而不并未影响基树突的正常发育，最终导致了树突极性的减弱。该表型可以特异性的被广泛分布于细胞质中的Ube3a亚型II所挽救，而不能被缺乏E3连接酶活性的亚型I或是在细胞核中富集的亚型III挽救，提示细胞质中Ube3a的连接酶活性对树突正常极化发育是必需的。此外，Ube3a的表达下调不但破坏了高尔基体趋向顶树突的极性分布，而且完全抑制了Reelin信号通路所引起的高尔基体向顶树突的快速进入，证明Ube3a参与了高尔基体在胞内的定向（Golgi positioning）与运动 (Golgi motility) 的调节。在Angelman综合征模型小鼠中，锥体神经元顶树突的优势性生长也发生了异常。
       该工作表明广泛分布于细胞质中的Ube3a亚型II对于高尔基体形态功能的维持、锥体神经元顶树突的特化以及树突的极性化发育都是必需的。研究提示，锥体神经元因树突极性减弱所引起的神经环路异常可能是Angelman综合征患者智力低下的结构基础。
       该研究工作受到科技部973计划和国家自然科学基金委员会、中国科学院等基金资助。