Science：HIV病毒表面蛋白终于露出庐山真面目

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Science：HIV病毒表面蛋白终于露出庐山真面目

  
模拟天然状态。近乎天然的HIV病毒三聚体蛋白有其固定的形态（图中灰色表示的是与之结合的抗体），但是非天然的三聚体蛋白的形状是不稳定的，总是在改变。
经过近20年的努力，科研人员终于人工制造出了一个据他们称在结构上能够模拟HIV表面蛋白天然结构的人工蛋白。众多科研人员对此都给予了很高的期望，大家相信这些“近乎天然的”人工蛋白质能够像帮助RSV疫苗开发工作那样，将艾滋病疫苗开发工作引入一个全新的时代。最近新报道的三项科研进展（其中有两项已经在最新出版的《科学》杂志上进行了报道）必将就蛋白质的精细结构，以及这些位于HIV病毒表面，聚集在一起像蘑菇一样的蛋白质如何引发机体产生抗HIV免疫反应等问题引发长久的讨论。

HIV病毒主要通过两种表面蛋白感染人体T淋巴细胞，这两种表面蛋白聚集成蘑菇状的三聚体（trimers）结构。由于技术的限制，我们很难大量获得这种三聚体蛋白，所以一直都没有得到一幅清晰的三聚体晶体结构图。这种三聚体蛋白在天然HIV病毒上是破病毒胞膜而出的一种表面蛋白，如果科研人员们只表达出三聚体蛋白，但是没有相应的搭配胞膜分子，那么三聚体极易解离，根本无法对其进行研究。所以很多科研机构都会对三聚体蛋白进行一些人工突变改造，使其更加稳定，但是这样一来我们得到的又不是天然蛋白的信息了。

本期《科学》杂志刊登的这两篇文章向我们介绍了美国加利福尼亚州圣地亚哥Scripps研究所（Scripps Research Institute in San Diego， California）的Ian Wilson所带领的一群结构生物学家是如何最终获得了高分辨率的、近天然三聚体蛋白的晶体结构。他们成功的关键是一种在实验室里制备的、稳定的三聚体蛋白，这些蛋白是由美国纽约康奈尔大学Weill医学院（Weill Medical College of Cornell University in New York City）的免疫学家John Moore提供的。美国马里兰州贝塞斯达美国变态反应和感染性疾病研究院（National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda， Maryland）疫苗研究中心（Vaccine Research Center，VRC）专门从事HIV和RSV病毒研究的结构生物学家Peter Kwong评价道：“如果让我们这帮从事结构生物学研究的人列出一个十大梦想榜单，那这种蛋白绝对是上榜明星之一。”
这一成果有望帮助科研人员设计出疫苗最重要的组成部分——免疫原（immunogen），有效的免疫原就能够刺激机体产生出被广大免疫学家认为能够清除HIV病毒的广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies， bNAb）。科学家们很难从HIV病毒感染者体内分离得到bNAb抗体，一方面是因为这种抗体只有在感染发生数年之后才会出现，另外一方面是因为即便产生了抗体，其滴度也是非常低的。机体产生的抗体可能根本就不能中和HIV病毒，病毒也可以通过突变的方式逃过普通抗体的“抓捕”，不过这一套对bNAb抗体都不管用，这种抗体能够与多种不同的病毒毒株结合，详见Science， 13 September， p. 1168。VRC的主任John Mascola认为，这真是一项非常漂亮、精彩的工作。他相信之后肯定会掀起一股免疫原设计风潮。

Moore等人花了15年时间来尝试制造出一个稳定的、天然的三聚体蛋白，他们的方法是在天然蛋白中添加几个新的化学键，同时去除掉一些使蛋白能维持天然构象的序列。这一成果终于使争论了多年的三聚体结构问题得以平息，详见Science， 2 August， p. 443。Kwong等人认为，这个新结构非常可信，因为用X线晶体学（x-ray crystallography）和结晶电镜（cryo-electron microscopy）这两项技术对其进行检测，得到的结果是完全一样的。美国国立癌症研究院（U.S. National Cancer Institute）的一个课题组在对《科学》杂志之前报道过的一些三聚体蛋白进行了结构分析之后也认为这个新结构是可信的，他们的文章已经在今年10月23日发表在《自然 结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志的网络版上。

Wilson认为，这种精细的近天然三聚体结构图可能会给疫苗开发人员很多灵感，让他们更了解病毒的感染机制，进而更好地清除这些病毒。Moore相信，既然天然的三聚体蛋白就能够刺激人体产生bNAb抗体，那么这种近天然的人工蛋白疫苗的免疫保护效果肯定要比之前使用过的各种非天然蛋白疫苗好得多。试管试验（Test-tube studies）也发现，bNAb抗体对天然三聚体蛋白的亲和力更高。“我并不是说所有的bNAb抗体都是因为天然的三聚体蛋白刺激产生的，但是我认为其中有很多bNAb抗体是这样产生的。” Moore这样说道。

Moore实验室制备的这些近天然三聚体蛋白还没有被用于动物实验，不过这些工作已经在逐步开展之中了。好几个制备非天然结构免疫原的实验室也提醒说，不要因为bNAb抗体能够与三聚体蛋白结合就认为三聚体蛋白一定能够刺激机体产生bNAb抗体。“这两篇文章向我们展示了一个非常漂亮的结构生物学成果，但是不论这个结果在我们这些‘旁观者’眼里看起来有多么漂亮，人体免疫系统才是最终的裁判。所以只有时间才能告诉我们，这些人工三聚体蛋白究竟是改变游戏局面的局势扭转者，还是只能起到一定的促进作用而已。”英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的免疫学家Robin Shattock这样评价道。

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