非小细胞肺癌试验终点指标发生改变

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总生存期（OS）与无疾病进展（PFS）是评估非小细胞肺癌病人治疗疗效的两个重要指标。OS是临床研究终点的金标准。而PFS是一个替代指标，易受偏倚的影响。PFS能否替代OS一直是饱受争议的话题。多伦多大学的Natasha B. Leighl医生和他的同事们回顾了200篇非小细胞肺癌临床试验相关文献，发现把OS作为主要终点的试验越来越少。
研究要点

※ 尽管总生存期仍然是晚期非小细胞肺癌新药的III期试验的最常见的主要评价指标，但是过去的十年间，越来越多的试验开始应用无进展生存期作为主要评价指标。

※ 只有早于1990年的试验会由于生存期提高不足（无统计学差异）而将试验结果解释为阴性。

多伦多大学的Natasha B. Leighl医生和他的同事们通过回顾200篇文献发现，随着临床相关技术的提高，在晚期肺癌的临床试验中，越来越少把总生存期作为试验主要终点。文献阅读：Shifting Patterns in the Interpretation of Phase III Clinical Trial Outcomes in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer The Bar Is Dropping.pdf

在2000年以前，几乎所有的晚期非小细胞肺癌的III期试验都将生存期作为主要评价指标。但是2001年至2010年，19%的III期试验开始使用其他的评价指标，而不是总生存期（与之前的数十年相比，P<0.001），最经常使用的是无进展生存期(13%)。多伦多大学的Natasha B. Leighl医生和他的同事们在临床肿瘤杂志上报道。

自1990年至2010年，使用无进展生存期作为主要评价指标的试验的比例从0%上升至13%，他们注意到。符合规定的主要评价指标的试验的比例仍保持不变，但是试验阳性结果的比例却上升了。作者们写道，尽管总生存期作为主要评价指标的试验随时间有所下降，但是这种改变并无显著性差异。

他们总结道，这些发现又提出了晚期非小细胞肺癌III期试验的设计和解释的相关问题。这一多阶段的临床试验的目的是将资源聚集到有希望的药物上，每个阶段都淘汰掉有毒性或药效最低的药物。我们的结果提示，我们逐渐不善于在晚期非小细胞肺癌试验中完成这一任务。

晚期非小细胞肺癌的临床试验已经产生了一线和二线化疗和用于化疗失败后患者的靶向治疗药物。然而，作者们指出，这些治疗方式的效果一般。

随着制药公司和肿瘤学团体对非小细胞肺癌兴趣的增加，试验设计和解释正在发生改变。他们继续说道。这些改变包括主要评价指标和次要评价指标的选择、统计学功效和样本量的大小。

我们提倡用无进展生存期作为主要评价指标，因为越来越多的患者在疾病进展后就会改用其他治疗方案，而且治疗方案的选择也越来越多。尽管美国食品及药物管理局已经接受把晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期作为药物审批的主要评价指标，但是大家都还没开始这样做。

把无进展生存期作为主要评价指标的反对者们质疑了评价的主观性和其与临床相关结果之间的关系。无进展生存期和其他新的评价指标激起了大家对临床有意义的获益的定义的争论。

除了临床试验设计的改变，这些试验的解释方式也会发生改变。作者们说。以前有报道称，尽管一种新治疗方案的疗效极其有限或可疑，但是越来越多的研究者们愿意将这些结果解释为阳性。

研究简介

为了通知大家来进行讨论，Leighl和他的同事们写了一篇文献综述来检验过去的30年里晚期非小细胞肺癌III期试验设计和解释的改变。

最初，作者们找出了1980年-2010年间发表的248个试验研究。排除不符合系统治疗标准的试验，该分析包含了203个独立的研究：32个发表于20世纪80年代，53个发表于20世纪90年代，118个发表于最近十年。

试验样本的大小从最初十年的（中位数）152个到2001年-2010年的413个(P<0.001)。20世纪80年代以三联疗法为主，20世纪90年代以二联疗法为主，而最近十年出现了对靶向治疗的评价。

作者通过评价统计学意义和统计学上显著阳性结果或阴性结果的特征来评估试验解释的变化。

在这30年中，有显著性提高的试验的比例仍比较稳定，大约在30%左右。然而，试验结果为阳性的百分比（尽管主要评价指标无显著性提高）从80年代的30%增加到2001年至2010年的53%。

有24个试验因为次要评价指标有所提高而被视作阳性，有26个试验在缺少非劣性试验设计的情况下断言不劣于（其他药物），有9个试验根据主要终点指标的数字倾向而要求进行进一步试验。

最后，作者们根据生存期显著性提高的定义检查了患者受益的程度。在报道生存期显著性提高的60个试验中，1981年-1990年间，生存期提高的中位数为3.9个月，在1991年-2000年间，生存期提高的中位数为2.4个月，最近十年间，生存期提高的中位数为2.5个月。

对所有报道结果为阳性的试验进行分析发现，在第一个十年间生存期提高了3.9个月，在第二个十年间生存期提高了2.0个月，在2001年至2010年间生存期提高了0.9个月。

我们的发现确认了晚期非小细胞肺癌III期试验设计的改变，作者们总结到。在过去的30年间，尽管通过扩大样本量，提高统计功效，提高了设计水平，但是判断肺癌新药的临床疗效的障碍似乎正在减小。