Nature发现癌基因MYC的主调控因子

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根据来自明尼苏达大学共济会癌症中心的一项新研究中，一个导致了20%的癌症的关键致癌基因MYC，其盔甲上或许有一个弱点。MYC与非编码RNAPVT1之间的伙伴关系，有可能是了解MYC推动癌细胞机制的关键。这项研究发表在最新一期的《自然》（Nature）杂志上。
论文的主要作者、明尼苏达大学医学院生物科学学院助理教授、共济会癌症中心成员AnindyaBagchi博士说：“我们知道MYC扩增可引起癌症。我们也知道MYC并不单独扩增。它往往与相邻的一些染色体区域配对。我们想知道邻近的一些基因是否发挥了作用。我们抓住了一个机会，惊讶地发现了MYC与它的邻近PVT1之间这种意外的、反直觉的伙伴关系。这些基因不仅一同扩增，PVT1还帮助增强了MYC蛋白在细胞中展开危险活动的能力。”

Bagchi和他的研究小组将焦点放在了包含MYC基因，且常在癌症中表达的一个基因组区域：8q24。研究小组将MYC与包含非编码RNAPVT1的相邻区域分离开。利用一种叫做染色体工程的特别基因操控技术，研究人员开发出了三种遗传工程小鼠：一种只有MYC,一种具有包含PVT1但无MYC的剩余区域，另一种则MYC与一些区域性的基因相配对。

如果MYC是癌症的唯一驱动因子，那么MYC鼠系的肿瘤生长会和配对鼠系一样。然而，研究人员发现只有配对鼠系中有肿瘤生长。这表明，MYC并非单独行动，它需要来自相邻基因的帮助。

“发现这种伙伴关系使得我们更好地了解了推动MYC扩增的机制。当癌症促使细胞生成更多的MYC时，它也提高了细胞中的PVT1,PVT1转过来又增加了MYC的数量。这是一个循环，现在我们发现了它，我们可以寻找一些方法来拆散这一危险的伙伴关系，”Largaespada说。

为了验证这一解配对理论，研究人员仔细检测了MYC驱动的几种乳腺癌和大肠癌。例如，在一种β-catenin基因突变驱动MYC至危险水平的大肠癌小鼠模型中，消除这些细胞中的PVT1使得肿瘤几近消失。

论文的第一作者Yuen-YiTseng说：“发现MYC和PVT1之间的这种合作有可能改变游戏规则。我们过去认为MYC扩增是主要问题，而忽略了诸如PVT1一类的其他同扩增基因可能具有重要的意义。在这项研究中，我们证实PVT1是MYC蛋白的一个关键调控因子，这改变了我们理解MYC扩增癌症的范式。”
作为一个药物靶点MYC一直难以捉摸。通过将MYC和PVT1解配对，研究人员猜想他们可以阻止癌症生长，将MYC限制于癌前水平。这将使得PVT1成为潜在控制重要癌基因的一个理想药物靶点。

Bagchi说：“这是一个令人兴奋的研究发现，但还有许多的问题需要追踪。现在有两个主要的方面可供研究：破坏MYC和PVT1之间的关系是否能够在所有MYC驱动的癌症中，甚至是不由这一特异的遗传位点驱动的癌症中起同样的作用？PVT1是如何稳定或是提高细胞中的MYC的？这一关系将是开发药物靶向这一机制的关键。”

（生物通：何嫱）