科学家发现新肠道病毒

晓说

人体内最常见的病毒并不会让你生病，而会感染你肠道内的菌群。这些细菌噬菌体（简称噬菌体）数以万亿计，而其中最常见的，可能就是最近才发现的crAssphage。

目前还没有人在显微镜下观察到过crAssphage，但来自荷兰内梅亨大学医学中心的巴斯·杜提尔（Bas Dutilh）将从12个人的粪便中提取出的DNA片段进行了拼接，获得了crAssphage的基因组信息。他发现所有样品中都含有crAssphage，随后，他又在另外几百份粪便样品中发现了这种病毒的基因片段。

要研究人体肠道内的微生物，通常的做法就是采集粪便样品中的DNA，将它们片段化后进行测序——这样最终获得的是宏基因组，包括来自细菌、病毒和其它微生物的所有DNA混合物。

杜提尔的研究团队由圣地亚哥州立大学的罗博·爱德华兹（Rob Edwards）领导，他们分析了公共数据库中的466份宏基因组数据，在四分之三的数据中都找到了crAssphage的踪影——它们存在于美国、欧洲和韩国人的粪便样品中。实际上，crAssphage的序列占了研究团队分析的所有序列中的1.7%，比其它所有已知噬菌体序列的总和还要多出6倍。说不定，你的体内也有它的存在。这项研究表明我们目前对人体肠道内的病毒还知之甚少，来自马克斯普朗克分子遗传学研究所的莱斯利·奥基理（Lesley Ogilvie）表示：“这是一个让人兴奋的病毒学发现。”



研究的领导者罗博·爱德华兹。

不过，在肠道微生物研究越来越热门的今天，为什么这样常见的一个病毒，到现在才会被发现？这似乎就像是动物管理员猛然意识到动物园里有一头大象，而之前从没有人看到过一样。

其实，研究我们肠道内的病毒是很困难的事情。来自英国莱斯特大学的玛莎·克洛奇（Martha Clokie）说：“要研究一个病毒，通常需要大量培养，这就意味着如果不能大量培养宿主，也就无法实现病毒的培养。”而由于大多数肠道细菌很难在实验室里培养，于是也就很难大量获得感染它们的病毒了。

另一种方法就是利用宏基因组学对一个微生物的基因进行分析，而不需要对它进行培养。但首先，研究人员必须要把来自不同生物的序列混合物拼接成完整的基因组。这就有点像把组成一千幅拼图的所有小片都混在一个袋子里，然后试图拼出其中的一幅来。

分析序列的通常做法是将它们与数据库中已知的序列进行比对，然而这种方法对我们肠道内部的病毒来说不太好用——它们中的大多数序列都是未知的，而数据库中的已知序列只是冰山一角。杜提尔说，在任何新获得的粪便样品中，大约75%的DNA序列（有时这一比例高达99%）都不能与任何已知的序列相匹配。

那么，这75%的序列里都包括什么的？至少首先就包括crAssphage的基因。

因此，杜提尔的团队使用了一种不同的方法。这种方法遵循这样的思路：如果相同的序列在同一种样品中反复出现，那么这些序列就更有可能属于同一个基因组。他们采用了一种称为“交叉组装（cross-assembly）”的技术，在来自12个人的粪便样本中确定了这样一组共同出现的序列，然后将它们拼装成一个基因组。



交叉组装是发现噬菌体crAssphage的关键方法。



虽然这个基因组与我们已知的任何噬菌体的基因组都十分不同，但是它的几个明显特征还是让研究者们确定它属于噬菌体，并以发现它所用的方法（cross-assembly）将其命名为crAssphage。

接着，研究者们利用同样的方法找出了这种噬菌体的宿主——如果一份样品中存在很多的crAssphage DNA，那么应该也会有许多来自宿主的DNA。根据这个逻辑，他们推测出crAssphage最有可能的宿主是拟杆菌属（Bacteroides）的细菌。

研究团队又用另外一种技术检验了这个结果，他们把注意力转向了CRISPR序列——一种能识别感染性噬菌体DNA的细菌免疫系统。他们在所有已知的细菌基因组中寻找与crAssphage匹配的CRISPR序列，发现匹配程度最高的来自于两类肠道细菌，其中的一类正是拟杆菌。

拟杆菌是我们肠道内的“主力队员”，它们帮助我们消化食物，调控我们免疫系统的发育过程，并且保护我们不受致病菌的侵扰。它们的数量变化取决于我们吃的食物，这些细菌还与不同疾病的患病风险相关。一旦crAssphage感染这些细菌，它就也有可能成为肠道里的主角。

杜提尔认为，现在推测crAssphage的可能作用还言之过早。但我们很清楚，噬菌体通常比较重要。通过消灭肠道中数量最多的细菌，crAssphage可以保证没有一种细菌能够独占地盘。去年，参与此项研究的杰里米·巴尔（Jeremy Barr）就表示，crAssphage甚至可以作为我们自身免疫系统的一部分来发挥作用。

许多科学家都认为肠道中的病毒与细菌之间存在着快节奏的演化斗争，这不仅会导致不同人群体内的微生物各不相同，也解释了为什么被发现的大部分病毒序列都无法与数据库中的信息相匹配。然而crAssphage的存在挑战了这个观点，它虽然也不为人所知，但是却非常普遍。

杜提尔说：“它的存在绝对能改变以往人们所认为的，病毒具有个体特异性的想法。”关于肠道细菌的研究也经历了同样的过程：早期的研究主要强调个体间的差异性，但随着技术日趋成熟，重要的相似点也开始显现了。

很有可能还有许多常见的病毒等待我们去发现，加州大学圣地亚哥分校的大卫·普莱德（David Pride）评价道：“这个研究最重要的贡献在于他们所使用的方法，他们为今后病毒的发现提供了蓝本。”

来自华盛顿大学的克莉丝汀·怀利（Kristine Wylie）说：“是什么原因让我们无法将一个序列进行分类？而我们又如何处理这些无法被归类的序列呢？这些都是我们长久以来想要解决的大问题。这项研究说明科学家们正在开发更巧妙的方法去探索那些序列。