国产仿制药质量比原研药相差远 如何破局？

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国产仿制药质量比原研药相差远 如何破局？

来源：财经杂志 时间：2016-03-22

导读
过去一年虽然是万艾可专利到期的第一年，但中国消费者并没有看到预期中的降价，100毫克一片装，售价还是128元。此前医药界普遍认为，到期后它会降价，十余家中国药企也向药监部门申请仿制万艾可。万艾可价格依旧坚挺问题出在哪里？

仿制是制药产业中被允许的普遍做法。获得专利的药品被称为“原研药”，当专利到期后，其他药企可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面，都应与原研药等同。在欧美市场，对于超过专利期的药品，迫于仿制药竞争压力，药厂多会主动降价，否则销量可能大幅下跌。万艾可在其他国家专利到期后，不乏降价先例。在泰国，万艾可降价约30％；澳大利亚每粒万艾可售价不到20元人民币。

然而，艾美仕市场研究公司数据显示：2014年，万艾可在中国市场的销量不降反增，增幅达47％。数据显示，许多国外药品专利失效后，在中国市场仍维持原价，销量也未受影响。

中国的化学药品市场多以仿制药为主，国内医药市场八成以上为仿制药。目前原料药和制剂生产企业约4800家，这些制药企业拥有化药品种批准文号10.5万个，绝大部分为仿制药，仿制药市场规模约为5000亿元。仿制药本以低价战略本可能在市场上大有斩获，却屡屡败于专利到期后的原研药，原因何在？

药效差距的秘密

在北京以打工为生的孙合林，近几日药箱告急。67岁的孙合林一个月前从老家山东到北京做木匠活，随身除了糊口的工具，还带着救急的降血糖药盐酸二甲双胍肠溶片。半年前他在家乡体检时查出2型糖尿病。药品是在一家县级人民医院开的。眼看药不够吃，孙合林在断药前一周拿着以前的药盒到药店买药。新药到手后，服用后孙却隐约觉得不对劲，血糖不降反升，心跳过快、呼吸不畅，高血糖的症状似乎重袭。

孙合林怀疑买到假药，于是到附近的社区医院咨询，结果发现药品名字相同，但来自不同的生产厂家——同样是“盐酸二甲双胍肠溶片”，一个是河北一家药厂生产，另一个来自贵州一家药厂。国家食品药品监督管理总局（下称食药监总局）网站显示，这两种药都是真药，拥有相同的产品名称，只是生产厂家与商品名称不同。孙合林不明白，“一样的名字一样的药，为什么效果不一样？”

同大部分患者一样，孙合林不了解中国制药界存在的一种公开的秘密：几十家甚至上百家药厂仿制、生产同一种药，药效却参差不齐。中国食品药品检定研究院（下称中检院）国际合作高级顾问金少鸿介绍，在治疗的关键时刻，不少医生倾向使用原研药，因为国产仿制药的质量与原研药存在差异。

制药业内人士估计，70％以上的国产仿制药药效与原研药存在差距。食药监总局药品认证管理中心处长李正奇撰文称，国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。

虽认为不能将所有仿制药药企一棍子打死，但齐鲁制药集团药物研究院院长张明会、绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜在接受记者采访时也分别承认，国内部分仿制药存在研究不透彻、质量控制不严格以致药效不足的情况。

仿制药与原研药的有效化学成分应该是一样的。原研药专利到期后，有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开。比如，“伟哥”的有效成分细节甚至在百度百科都能查到。但是，使这些有效成分能成功地按时在人体内释放，才是药品发挥药效的关键。一粒药，在经过患者的消化系统时，需在适当时间崩解、溶化，释放出有效成分，被胃肠道吸收。

这个过程很有讲究：如果过速，可能导致有效成分吸收太快，血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；如果欠速，有效成分就可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。这个过程就要依靠药品使用的辅料与制作工艺，这是药企研发极为核心的资产。

以德国拜耳公司生产的阿司匹林肠溶片为例，拜耳拥有独到的制剂技术，它可以使药品在专利过期后依然规避挑战，因为国内仿制药无法在工艺上实现使药品只在肠道溶解。“原研药厂商，一般拥有多个工艺配方的专利。”中国医药质量管理协会副会长孙新生对《财经》记者介绍，新药的专利期限是20年，而药企在化合物、原料药专利到期后，还拥有数年后才会到期的工艺配方专利，此举可使专利药的利用期限相应延长。

另外，药品的辅料更扮演着关键性角色。辅料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一成分，这意味着很难使用简单的含量指标检测它。因此，同一名称辅料，如果由不同企业生产，产品差别可能很大。有一些辅料品种，如出现一种或几种特定杂质，其在使用环境下就会产生不确定的药理作用，从而带来安全隐患。

美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药审批时，也需申报药品所使用的辅料，及辅料生产企业的生产规范证书（GMP）和检验报告（COA），提供分析数据。但中国对辅料的监管尚不严格。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》中，没有实行强制认证。

一位浙江药企研发主管告诉记者，有的药企为节省成本，在药品审批环节，向监管部门申报质量较高的辅料厂商，进入生产环节时，就更换为廉价、质量次等的厂商。而在药品制成甚至上市前后，通常不会被要求再次检验。

中国是原料药的生产与出口大国，但是辅料的研发严重不足，新型药用辅料几乎全部依赖进口。张明会告诉记者，国内不少仿制药药企使用与原研药不同的辅料进行生产，这是导致仿制药与原研药药效差异的原因之一。

2014年9月轰动一时的“毒胶囊”事件就事发于辅料。案中，浙江一家药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊，进入制药企业，导致9000万粒铬超标毒胶囊流入市场。“毒胶囊”事件是辅料管控不严的极端事件。绝大多数由于工艺和辅料导致药效不足的仿制药，在生产与流通环节是低效药或者无效药。虽然这种药不致产生危害，但药效不够，既耽误治疗时机，也有可能延长患者的痛苦、病程。

比如，精神障碍疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情稳定在可控范围内，配合其他治疗方法实行诊治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后会出现白血球降低的症状。一位制药业资深人士向记者透露，他们在研究中发现，服用国产氯氮平的患者中，很少出现白血球减少的情况，这说明该药的药效是不足的。精神障碍疾病患者如果不能得到有效药物的帮助，有些人会产生暴力攻击倾向，甚至有自杀行为。

绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜告诉《财经》记者，对于治疗时间窗口宽的药品，如果药品本身药效不足，患者只要多服用一些就可以，对病情本身不会有多大影响，但针对一些特殊的病情，药效直接关系到病情的控制。

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审评标准的欠账

仿制药中不少药效不佳这一事实，已被监管部门、相关行业协会和多数制药企业承认。作为控制药品上市的门槛，药品的审评标准过低，当负首要责任。

2000年以前，国内药界首要解决的问题是药品紧缺性，仿制药审批权掌握在各省卫生部门手中，此一“草莽时期”，仿制药获批相对容易。

涉及仿制药安全和有效性的审评标准过低，导致大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。在药品审批最疯狂的2005年，超过10000种药品通过审批上市，2006年达到顶峰。而这一时期的药品仍然是目前中国药品市场的主力。

北京一家药企研发负责人披露，他在2001年攻读博士学位期间，曾与两名合作者一夜之间通过文献拼凑，完成一种仿制药“研发”，后来将该药卖给一家药企并通过审批，至今还在生产、流通。

2007年《药品注册管理办法》修订，在一定程度上规范了仿制药的审批程序。不过，标准过低的问题仍未彻底解决。比如，是否选择原研药作为仿制对象决定了仿制药的药效，可是该办法允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制。

拿仿制药作为仿制标准，很容易导致“越仿越不像”。孙新生称，药品仿制本难以达到与原研药100％一致，每一次仿制可能带来20％的误差累积，如果越仿越低，与原研药药效就相去越远。

《药品注册管理办法》允许拿仿制药做标杆，一定程度上是出于无奈。早期，进口药品难以获得，缺少获得原研药的合法途径，情非得已之下，只好允许药企以仿制药作为仿制标准。

但这一漏洞被众多药企利用。食药监总局药品审评中心特聘专家程鲁榕透露，像卡维地洛片、马来酸依那普利片等制剂，国内市场已有原研药，一些申报机构提交的试验却并未选用。FDA专门出版了一本“橙皮书”作为“金标准”，录入所有专利到期的原研药，规定仿制企业必须从中选择仿制对象。中国还没有类似的“金标准”。

对于仿制药药效的判断也出现歧路。判断仿制药与原研药药效是否一致，中国监管部门的主要依据是体外溶出曲线，如果仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者生物利用度一致的概率达90％。

体外溶出曲线的试验方法是，在容器中模拟出人的肠胃环境，然后投入药品，测量溶出曲线，这条标准可以使大量仿制药现出原形。据《中国医药报》报道，2008年国家评价性抽验中，发现按照当时的质量标准，首检仿制药几乎100％合格，然而没有一个仿制药品的体外溶出度曲线与被仿制药品一致，且相当一部分药品溶出曲线与原研药相差甚远。

孙合林的盐酸二甲双胍肠溶片，国内多家药厂生产，商品名称甚至都不一样。温州医学院附属第一医院药剂科主任药师张秀华对市面上常见的盐酸二甲双胍进行了对比研究，结果发现，6个厂家生产的普通片和4个厂家生产的缓释片含量均符合药典规定，但溶出参数差异明显。

严格的把关标准是将“生物等效性试验”作为必要指标，即需比对仿制药和原研药在人体内药物有效成分总体吸收程度和血液中能达到的最高药物浓度。这一实验被写入美国的“Hatch-Waxman”法案。

中国《仿制药品审批办法》也规定，申报药企需在第三方临床研究机构进行生物等效性试验。但这一事关仿制药生死的试验，却未被认真执行。调查显示，同一款仿制药送到国内不同实验室做生物等效性试验，参数可能会相差17倍，同一实验室之间的参数也可能相差3倍-4倍。

一位药业资深人士分析，数量众多的小药企为了得到药品批号，铤而走险，与第三方试验机构勾兑，修改试验数据。一场生物等效性试验的费用为30万元到60万元，对一些小医院来说，可能向药厂妥协，在数据上做手脚，甚至连试验对象的人数都不足。

企业上报药品审评部门的往往是好看的数据，因此，“生物等效性实验从没听说失败的，公开报道都是一次性成功”。上海市食品药品检验所副主任药师谢沐风告诉记者，由于在法规上信任第三方生物等效性试验结果，监管部门一般也不会进行复查审核。

如果上市与监管的标准低，大部分企业自然会依照最低标准实行生产，能减的成本尽量砍掉。谢沐风说：“要求20分可以及格，企业一般认为做到21分就可以了，做多了就觉得是浪费。”

药企前路

对中国仿制药药企而言，决定其生存的因素很大程度并非是药品药效，而仰仗于与医院的关系。不过，一旦药效被提上监管日程，也意味着淘汰低端仿制的生死关头来临。

事实上，对各国而言，仿制药皆不可或缺。美国仿制药协会报告显示，2013年仿制药为美国健康系统节约高达2390亿美元的经费，这一数据尚未将品牌药品公司面临仿制药竞争时打折等可能发生的费用下降考虑在内。

从公共政策角度看，仿制药可以让国人得到相对便宜的药品，降低医保支出。不过，艾美仕市场研究公司特约评论员文章称，按照国际市场的经验，仿制药的价格再低，也会保持在原研药价格30％左右。

遗憾的是，目前中国仿制药的价格只有原研药的10％。超低价格使企业不得不在质量上妥协。压缩中国药企利润的是手握用药权的医院。上述制药业资深人士表示，在药品的流通环节，医院处于强势地位，药企根本没有议价权，“中国药企的平均利润连15％都没有”。

研发一个仿制药品种，花费一般在50万－200万元，再加上生物等效的临床试验投入约50万－100万元；除这些成本，出厂价中还要加上审评的公关费用。出厂价区区几元，到患者手中或为数十元的药品，除17％税费，还包括配送公司6个－8个点的配送费，代理商30个点的费用，公关费约20％的费用，其主要用于打通医院的关节。这样药企不在质量上克扣很难获得预期利润。此外，一个药品往往面临几十上百家仿制，这使国产仿制药恶性价格战频起，也进一步挤压了利润空间。

2015年7月11日，食药监总局局长毕井泉公开表示，忽视质量疗效盲目追求低成本、低价格，只能诱导企业购买最便宜的原辅料、按最低的标准投料生产药品，其极有可能是安全无效的劣药，甚至假药。

价格战也集中体现在仿制药业的产业集中度低下。FDA针对美国在1999年—2004年中仿制药的价格与生产厂家之间的数量关系做过统计，结果显示，当仿制药厂家只有两家时，仿制药价格为原研药的52％；当生产厂家数目增至10家时，其价格降至原研药的26％；当生产厂家数目接近20家时，仿制药的价格仅为原研药的6％。

为了扭转诸多弊端，政府频频释放将对优质仿制药给予政策优惠的信号。国务院在《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中承诺，“通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”

按毕井泉的表述，未来对于与原研药疗效一致的药品，食药监总局会允许企业在药品外包装上印出明显标识，以便医生和患者识别选择。食药监总局副局长吴浈认为，质量提升以后的产品，价格肯定会提高，按照高标准生产，自然会抬高仿制药成本，“低价格就没有好药”。

有些药商已经有不如归去之感慨。“只做仿制药是没有前途的。”一家药企研发负责人五年前转战新药研发，现已有两个新药在审评名单中排队，他相信仿制药的发展潜力有限。迫于转型攻坚期压力，不少药企独辟蹊径，通过OEM贴牌或者自主品牌的方式把国产高质量仿制药打入了欧美等发达国家市场。这种类似于电子产品行业的代工生产能否为这些药企谋得生路，还有待观察。

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改革阻力重重

当经济体量和民生需求发展到一定阶段，变革必然产生。1962年美国国会通过药品修正案，首次提出药品不仅要“安全”，还必须“有效”。如今，中国正经历这一痛苦过程。上世纪末，中国开展对药品研究、生产、流通等环节实行质量管理规范的认证制度，从药品生产全过程加强药品质量安全控制。在那一轮整治中，药品审批实现地标升国标，药品生产企业实现GMP认证，药企由原来的7000多家缩减到4000多家。这些措施使仿制药的研制水平、质量和安全性显著提升。

安全性基本保障后，有效性开始得到监管部门与社会舆论的关注，这是近几年的趋势。2006年，钟南山院士在“两会”期间向药监部门发难，质问为何一时间出现如此多药号。此后，药监部门再度展开对药品行业的整顿，虽然淘汰了一些企业与药品，但整顿仍局限于质量控制。

自2007年以后，食药监总局收紧了仿制药的审批标准，新增仿制药的质量得以提升，但数量庞大的历史欠账，仍将仿制药的整体质量拖累在较低水平。

从2009年开始，国仿药的药效问题逐渐成为关注焦点。由春娜分析，媒体报道借助个别案例，将部分药品存在的问题上升为对整个行业的拷问，助推了监管部门整治的决心。为将药效欠佳的仿制药驱逐出市场，国务院在《国家药品安全“十二五”规划》中提出，对2007年前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，未通过评价的仿制药将被注销。食药监总局成立仿制药质量一致性评价工作办公室（下称评价办公室），负责具体实施上述规划。

据了解，其工作流程自下而上进行，先由评价办公室确定评价方法、标准等，省级药监部门负责资料受理、生产现场检查和抽样检验，评价办公室组织专家委员复查。然而，部门间既得利益者的博弈，使实质进展缓慢。评价办公室前期目标是完成75个基药品种，中检院至2015年4月20日初步完成34个品种的方法研究，经专家审核通过9个品种的评价方法，41个品种正处于方法研究阶段。这些工作按计划，本应在2013年至2014年完成。

按“十二五”规划，570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成。570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批号。业界的共识是，2015年的目标根本无法按时完成。

从技术上分析，仿制药一致性评价不存在难题。“日本已实行18年，技术很成熟，问题在于决策者能否下定决心。”一位地方仪器药品检验所官员对《财经》记者表示。1998年，由于仿制药药效低下，日本启动“药品品质再评价工程”，对于药效达不到要求的药品，管理部门给予企业一定时间，允许其二次开发，在这一时间内还无法完成的就必须撤销批号。

20世纪70年代，美国也通过生物等效性评价，淘汰了约6000种不合格药品。一旦动真格提升药效，就意味着要砍掉一大批不合格的药企。计划2015年完成的570种药品，每年为药品行业创造大量的产值。地方食品药品检验所的官员表示，“革命就要动既得利益者的‘奶酪’，不规范的药厂将损失最大，而它们都是在当地很有影响力的企业，必然试图影响相关部门的决策者。”

持有仿制药批号的药厂，多是地方利税大户，解决当地就业问题，一直受到地方保护主义的庇护。中国医药联盟发布的一项“中国药企员工人数排行榜”显示，162家上市药企总人数近52万人，占中国总人口数的万分之四，表明2500人中就有一个医药人。

另一方面，一些药品行业协会、药企力推这项工作，辐射到政府部门的压力也大。中检院一名仿制药一致性评价工作负责人卸任后，在微信朋友圈感叹说，“终于可以睡个踏实觉了。”这引发明白个中缘由的友人纷纷点赞。中检院负责仿制药一致性评价工作标准制定与执行，该负责人所在的部门经常受到上级单位与媒体的质疑。“要推动这项工作，必须有一个正确的工作理念，是为了促进民众安全有效用药，而不能过多考虑药企的生死存亡。”孙新生说。

2015年下半年，相关部门动作频繁。7月22日，食药监总局启动药物临床试验数据真实性核查工作；7月31日晚，该局再发加快解决药品注册申请积压问题征求意见公告；8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，核心就是提高药品的质量，通过改革来促进医药行业产业的结构调整和转型升级。其中明确提出，力争2018年底前，完成国家基本药物口服制剂的一致性评价工作。届时，未通过评价的基药口服仿制药，可能不得上市。这显示了整顿仿制药的紧迫性。

上述药业资深人士估计，“一致性评价可能会刷下一大批药品批准文号。”而具有竞争力的企业也随风而动。齐鲁制药成立了一个旨在提高质量与药效的精品工程项目。评价工作由每个药品的原研发团队进行，原研药由各团队上报，负责采购的部门统一采购。张明会说，“要在原研方面投入更大精力与资金，因为审批将趋向严格，好的影响是，仿制药审批的速度有望加快。”

经历过几轮大型的整顿活动，可以预见很多靠以前的批准文号吃老本、缺乏创新和提升质量能力的药企，一旦失去批号也就被淘汰了。随之，参与仿制药的企业将减少。不过，张明会表示，对制药行业的整顿不能依靠一阵风或者疾风暴雨似的改革，而是要制定长久的、连贯的、科学规范的管理制度与规范。由春娜认为，接下来的标准制定与企业自查阶段也不能过急推进。

仿制药药效攸关全体国民的生命健康。自2015年7月以来，一场大刀阔斧的变革在中国药品行业风声雷动。然而，诸种弊端能否随药品市场的大洗牌得到清算与整顿，中国仿制药的药效问题能否迎刃而解，仍是一个巨大问号。