对于具有高病毒载量特征的初治患者而言，抗病毒药物联合治疗可能优于单药治疗的病毒学应答率。Lok等主持的一项开放、多中心研究，纳入379例(70% HBeAg阳性)核苷(酸)类药物初治的慢性乙型肝炎患者，随机接受恩替卡韦0.5 mg或恩替卡韦0.5mg+替诺福韦300mg治疗，主要观察终点为96周HBV DNA＜50IU/ml患者的比例。结果恩替卡韦和替诺福韦联合治疗组中的HBeAg阳性患者应答比例显著高于恩替卡韦单药治疗组，但这种差异只有在基线水平为HBV DNA108IU/ml的患者中才可观察得到(78.8% vs 62.0%，P=0.018)，而在基线水平为HBVDNA＜108 IU/ml的患者中，两组的患者比例均为83.0%。结果表明联合治疗能为基线水平HBVDNA108 IU/ml的HBeAg阳性患者提供增量效益。
拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗可能提高慢性乙型肝炎患者的HBeAg血清转换率。Dakin等对23篇RCT文章进行Meta分析，拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗的患者血清学转换率最高，优于其他核苷(酸)类药物治疗。拉米夫定联合阿德福韦酯治疗1年时HBeAg血清转换率为28.1%，高于拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦单药治疗。Carey等的研究也支持这一点，406例慢性乙型肝炎初治患者被分为拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组、恩替卡韦单药治疗组和替诺福韦单药治疗组，所有患者血清HBV DNA的基线情况相似，在治疗12个月后，各组的完全病毒学应答率相似(73%、76%和80%)，但拉米夫定联合阿德福韦酯治疗组的HBeAg血清转换率却显著高于恩替卡韦单药治疗组和替诺福韦酯单药治疗组(21% vs 8%和7%，P=0.06)。
对经治复发的慢性乙型肝炎患者而言，联合治疗的疗效可能更佳。一项单中心前瞻性对照研究将中国53例拉米夫定停药6个月以上、无耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎复发患者，随机分为两组分别接受拉米夫定单药治疗和拉米夫定联合阿德福韦酯联合治疗12个月，联合治疗组的病毒学应答率显著高于单药治疗组(80.0% vs 42.9%，P=0.006)，HBeAg血清转换率亦显著高于单药治疗组(28.0%vs0，P=0.003)，且未发现基因耐药突变。