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标题: 脂联素在骨关节炎发病中作用 [打印本页]

作者: colimae 时间: 2014-6-18 01:56
标题: 脂联素在骨关节炎发病中作用
骨关节炎(OA)是一种严重危害人类健康的慢性进行性骨关节疾病，是导致患者疼痛和失去劳动能力的常见原因之一。超过60岁人群中37％以上患有OA。
2004年，因OA行膝关节置换的患者占膝关节置换总人数的97％，因OA行髋关节置换的患者占髋关节置换总人数的83％。OA的病因尚不明确，目前主要认为是由软骨的合成代谢与分解代谢失衡所致，OA的发生可能是多因素作用的结果，包括遗传因素、年龄、性别(女性)、创伤、肥胖等。
越来越多的证据表明肥胖与OA的发生密切相关。传统观点认为，一些承重关节，特别是膝、髋关节发生OA是由肥胖引起的关节负荷增加所致，且研究发现OA患者减肥后症状会得到明显缓解。
但临床研究发现，除负重关节外，非负重关节如手指间关节发生OA也与肥胖呈正相关；此外还发现，与体重减少相比，体脂减少与OA症状改善的关系更为紧密。众多研究者将目光集中到长期以来被认为是惰性组织的脂肪。
1 脂肪因子中的脂联素
近年来研究发现，脂肪组织不仅是一个储备能量的器官，同时也是一个具有多种内分泌、自分泌和旁分泌功能的重要内分泌器官，参与全身稳态的调节。通过分泌多种激素信号调节分子，脂肪组织与中枢神经系统、免疫系统及其他内分泌器官保持密切联系。
除白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子，脂肪细胞还能合成分泌一种叫脂肪因子的生物活性蛋白。目前发现的脂肪因子有数十种，主要包括瘦素、脂联素、内脂素、抵抗素等。
脂肪因子具有多种功能，目前认为其参与了食物摄取、糖脂代谢、能量调节、胰岛素敏感性、骨形成和血管形成等生理过程，并与炎症、癌症、2型糖尿病、心血管疾病以及自身免疫性疾病密切相关。
脂联素是血浆中含量最丰富的脂肪因子，约占循环血总血浆蛋白的0．01％，并且是至今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白。
研究发现，脂联素参与多种生理和病理过程，如心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征等，与OA的关系也日益得到骨科学者们的重视。
2 脂联素的结构
脂联素也称为acrp30，是Scherer等发现的一种脂肪因子，主要由白色脂肪组织分泌，与胶原蛋白X和Ⅷ、补体Clq及TNF-α在结构上同源，其基因定位于3q27，长16 kb，由3个外显子和2个内含子组成，翻译产物是一种分子量为28 kDa的蛋白质，其一级结构为244个氨基酸，包含一个N端信号序列、一个可变结构域、一个胶原样结构域(尾)和一个C端球状结构域(头)，其中N端信号序列由18个氨基酸组成，可变结构域由24个氨基酸组成，胶原样结构域(重复胶原蛋白序列)由65个糖基化或羟基化的氨基酸组成，C端球状结构域由137个氨基酸组成。
脂联素翻译后经羟基化和糖基化修饰，通过球状结构域和胶原样结构域生成3个多聚体形式：低分子量(LMW)的三聚体，中分子量(MMW)的六聚体和由12个及更多单体组成的高分子量(HMw)多聚体。
脂联素各亚型在循环中稳定，半衰期>15 h，在体内不被明显降解或转化，血中无法常规检测到其单体，但可以测出其浓度很低的球状域的小片段。
3 脂联素的作用机制
脂联素主要通过其受体发挥作用，人脂联素受体Adipo R1和Adipo R2由Yamauchi等发现，Adipo R1基因定位于染色体1p36．13-q41和1FA，Adipo R2基因定位于染色体12p13．31和6F1，AdipoRl和AdipoR2的结构高度相关，有66．7％的同源性。
人的Adipo R1和AdipoR2均己克隆成功，研究发现它们对循环血中不同形式的脂联素亲和力有所不同：Adipo R1对球状域脂联素有较高的亲和力，但对全长脂联素的亲和力较低，Adipo R2对两种形式脂联素的亲和力均为中等。
多种组织表达脂联素受体，骨骼肌表达丰富的Adipo R1，内皮细胞和其他组织中也有表达；Adipo R2则主要在肝脏中表达。
Adipo R1和Adipo R2均为完整的膜蛋白，N末端在胞内，C末端在胞外，由AdipoRl和Adipo R2转导的信号涉及AMPK/p38/IKKa、核转录因子-KB(NF-KB)、过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome proliferator activatedreceptors，PPAR)-α、PPAR．v等信号通路的激活，特异性阻断AdipoRl和AdipoR2后，脂联素作用终止。

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