本期《科学》杂志刊登的这两篇文章向我们介绍了美国加利福尼亚州圣地亚哥Scripps研究所(Scripps Research Institute in San Diego, California)的Ian Wilson所带领的一群结构生物学家是如何最终获得了高分辨率的、近天然三聚体蛋白的晶体结构。他们成功的关键是一种在实验室里制备的、稳定的三聚体蛋白,这些蛋白是由美国纽约康奈尔大学Weill医学院(Weill Medical College of Cornell University in New York City)的免疫学家John Moore提供的。美国马里兰州贝塞斯达美国变态反应和感染性疾病研究院(National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland)疫苗研究中心(Vaccine Research Center,VRC)专门从事HIV和RSV病毒研究的结构生物学家Peter Kwong评价道:“如果让我们这帮从事结构生物学研究的人列出一个十大梦想榜单,那这种蛋白绝对是上榜明星之一。”
这一成果有望帮助科研人员设计出疫苗最重要的组成部分——免疫原(immunogen),有效的免疫原就能够刺激机体产生出被广大免疫学家认为能够清除HIV病毒的广谱中和抗体(broadly neutralizing antibodies, bNAb)。科学家们很难从HIV病毒感染者体内分离得到bNAb抗体,一方面是因为这种抗体只有在感染发生数年之后才会出现,另外一方面是因为即便产生了抗体,其滴度也是非常低的。机体产生的抗体可能根本就不能中和HIV病毒,病毒也可以通过突变的方式逃过普通抗体的“抓捕”,不过这一套对bNAb抗体都不管用,这种抗体能够与多种不同的病毒毒株结合,详见Science, 13 September, p. 1168。VRC的主任John Mascola认为,这真是一项非常漂亮、精彩的工作。他相信之后肯定会掀起一股免疫原设计风潮。
Moore等人花了15年时间来尝试制造出一个稳定的、天然的三聚体蛋白,他们的方法是在天然蛋白中添加几个新的化学键,同时去除掉一些使蛋白能维持天然构象的序列。这一成果终于使争论了多年的三聚体结构问题得以平息,详见Science, 2 August, p. 443。Kwong等人认为,这个新结构非常可信,因为用X线晶体学(x-ray crystallography)和结晶电镜(cryo-electron microscopy)这两项技术对其进行检测,得到的结果是完全一样的。美国国立癌症研究院(U.S. National Cancer Institute)的一个课题组在对《科学》杂志之前报道过的一些三聚体蛋白进行了结构分析之后也认为这个新结构是可信的,他们的文章已经在今年10月23日发表在《自然 结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志的网络版上。